Eine Studie zu BKM120 (Buparlisib) bei rezidivierten oder refraktären Thymomen

Einschlusskriterien:

1. Histologische Bestätigung eines Thymoms.
2. Mindestens eine vorherige Linie einer platinbasierten Chemotherapie (sofern nicht abgelehnt oder nicht vertragen).
3. Dokumentierte progressive (klinische und/oder objektive) Erkrankung nach dem letzten systemischen Therapieschema.
4. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung keine Chemotherapie, Strahlentherapie oder größere Operation erhalten haben.
5. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als > 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als > 10 mm genau gemessen werden kann mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Bremssätteln durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 4 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
6. Alter ≥ 18 Jahre
7. ECOG-Leistungsstatus £ 2
8. Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
9. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blutplättchen ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
10. Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Biphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt)
11. Magnesium ≥ der unteren Normgrenze
12. Kalium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution
13. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normbereich (oder ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
14. Serumbilirubin im normalen Bereich (oder ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
15. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
16. Serumamylase ≤ ULN
17. Serumlipase ≤ ULN
18. Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
19. HbA1c ≤ 8 %
20. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
21. Unterschriebene Einverständniserklärung
22. INR ≤ 2

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor mit einem P13K-Inhibitor behandelt wurden.
2. Patienten mit Thymuskarzinom (früher WHO Typ C).
3. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder seine Hilfsstoffe
4. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit metastasierten ZNS-Tumoren können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (inkl. Bestrahlung und/oder Operation), zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil ist und eine niedrig dosierte Kortikosteroidtherapie erhält
5. Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis

6. Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater beurteilt oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungseinschätzung des Patienten: • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer Major Depression, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie , eine Vorgeschichte von Suizidversuchen oder -gedanken oder Totschlagsgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert gemäß DSM-IV) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Studienbeginn sollten die Dosis und das Behandlungsschema in den letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden.

   • Angst ≥ CTCAE-Grad 3
   • Erfüllt den Cut-off-Wert von ≥ 12 in der PHQ-9 bzw. einen Cut-off von ≥ 15 in der GAD-7-Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nummer 9 aus bzgl. Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig vom Gesamtscore des PHQ-9)
7. Patienten mit Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2

8. Der Patient hat eine bekannte aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Grated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)

   • QTc > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
   • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
   • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
   • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
   • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
   • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
   • Symptomatische Perikarditis

9. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion

   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
10. Patient hat schlecht eingestellten Diabetes mellitus oder Steroid-induzierten Diabetes mellitus
11. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion; unkontrollierter Bluthochdruck), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten • Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, DLco, O2-Sättigung in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen.
12. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
13. Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments behandelt wurden. Die Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde
14. Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Siehe Tabelle 4 8 oder eine Liste verbotener QT-verlängernder Medikamente mit Torsades-de-Pointes-Risiko.
15. Patienten, die eine Dauerbehandlung mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten. • Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile niedrig dosierte Kortikosteroidbehandlung (z. B. Dexamethason 2 mg/Tag, Predisolon 10 mg/Tag) erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
16. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben. Pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Hemmer Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte.
17. Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Siehe Tabelle 4-7 für eine Liste der verbotenen Inhibitoren und Induktoren von CYP3A (Bitte beachten Sie, dass die gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A erlaubt ist).
18. Patienten, die eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben, müssen sich vor Beginn der Studie auf Grad 1 erholen
19. Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤ 5 effektive Halbwertszeiten erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
20. Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
21. Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
22. Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien einnehmen.

23. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Schwangerschaftstest im Serum ≤ 72 Stunden vor Beginn der Behandlung.

    • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln > 40 mIU/ml [nur für die USA: und Östradiol < 20 pg/ml] oder mindestens eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie). vor sechs wochen. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, müssen während der Behandlung für 4 Wochen (5 T1/2) (nach Beendigung der Behandlung) eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als entweder:

1. Echte Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

2. Sterilisation: Hatte vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

3. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

4. Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden (a+b):

1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)

2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen

   • Orale Kontrazeption, injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind nicht erlaubt, da BKM120 möglicherweise die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringert.
   • Fruchtbare Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu empfangen, müssen während der Behandlung, für 4 Wochen (5 T1/2) nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen (insgesamt 1616 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments) Kondome verwenden und sollten nicht zeugen ein Kind in dieser Zeit.

   • Die Partnerin des männlichen Studienteilnehmers sollte während der Dosierung eines Studienwirkstoffs und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.

     24. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) 25. Anamnese eines anderen Malignoms innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder exzidiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses 26. Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren