Une étude sur le BKM120 (buparlisib) dans les thymomes récidivants ou réfractaires

Critère d'intégration:

1. Confirmation histologique du thymome.
2. Au moins une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine (sauf si elle est refusée ou non tolérée).
3. Maladie évolutive documentée (clinique et/ou objective) après le régime de traitement systémique le plus récent.
4. Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie, de radiothérapie ou subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription.
5. Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 4 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
6. Âge ≥ 18 ans
7. Statut de performance ECOG £ 2
8. Le patient doit être capable d'avaler et de retenir les médicaments oraux
9. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme indiqué par : ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL
10. Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de biphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée)
11. Magnésium ≥ la limite inférieure de la normale
12. Potassium dans les limites normales de l'établissement
13. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) dans la plage normale (ou ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) si des métastases hépatiques sont présentes)
14. Bilirubine sérique dans la plage normale (ou ≤ 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté)
15. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures ≥ 50 mL/min
16. Amylase sérique ≤ LSN
17. Lipase sérique ≤ LSN
18. Glycémie à jeun ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
19. HbA1c ≤ 8 %
20. Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez les femmes en âge de procréer
21. Consentement éclairé signé
22. RIN ≤ 2

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de P13K.
2. Patients atteints de carcinome thymique (anciennement type C de l'OMS).
3. Patients présentant une hypersensibilité connue au BKM120 ou à ses excipients
4. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées sont exclus. Cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du SNC peuvent participer à cet essai, si le patient est > 4 semaines après la fin du traitement (incl. radiothérapie et/ou chirurgie), est cliniquement stable au moment de l'entrée dans l'étude et reçoit une corticothérapie à faible dose
5. Patients atteints d'insuffisance hépatique, rénale ou de pancréatite aiguë ou chronique

6. Patients présentant les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient : • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie , des antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idéation homicide (risque immédiat de nuire à autrui) ou les patients présentant des troubles graves actifs de la personnalité (définis selon le DSM-IV) ne sont pas éligibles. Remarque : pour les patients sous traitement psychotrope en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés au cours des 6 semaines précédant le début du médicament à l'étude.

   • ≥ Anxiété de grade CTCAE 3
   • Atteint le score seuil de ≥ 12 dans le PHQ-9 ou un seuil de ≥ 15 dans l'échelle d'humeur GAD-7, respectivement, ou sélectionne une réponse positive de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9)
7. Patients souffrant de diarrhée ≥ CTCAE grade 2

8. Le patient a une maladie cardiaque active connue, y compris l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)

   • QTc > 480 msec sur ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF)
   • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
   • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
   • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
   • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
   • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
   • Péricardite symptomatique

9. Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG

   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   • Cardiomyopathie documentée
10. Le patient a un diabète sucré mal contrôlé ou un diabète sucré induit par les stéroïdes
11. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée ; hypertension non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre le respect du protocole • Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire. Si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la DLco, de la saturation en O2 au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires.
12. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment
13. Patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude. Le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
14. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez vous référer au tableau 4 8 ou à une liste des médicaments prohibés allongeant l'intervalle QT avec risque de Torsades de Pointes.
15. Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. • Remarque : les applications topiques (par ex. éruption cutanée), sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées, qui reçoivent un traitement stable aux corticostéroïdes à faible dose (par exemple, dexaméthasone 2 mg/jour, prédisolone 10 mg/jour) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude sont éligibles.
16. Patients ayant pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les fruits comprennent les inhibiteurs du CYP3A, les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques.
17. Les patients qui sont actuellement traités avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez vous référer au tableau 4-7 pour une liste des inhibiteurs et inducteurs interdits du CYP3A (veuillez noter que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A est autorisé).
18. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une thérapie anticancéreuse ciblée ≤ 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant le début du médicament à l'étude doivent récupérer à un grade 1 avant de commencer l'essai
19. - Patients ayant reçu une thérapie continue ou intermittente à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) ≤ 5 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
20. Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
21. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
22. Patients qui prennent actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine.

23. Femmes enceintes ou allaitantes ou adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude. Les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 72 heures avant le début du traitement.

    • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 mUI/mL [pour les États-Unis uniquement : et œstradiol < 20 pg/mL] ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) au moins il y a six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
    • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement pendant 4 semaines (5 T1/2) (après arrêt du traitement... La contraception hautement efficace est définie comme :

1. Vraie abstinence : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

2. Stérilisation : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.

3. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient.

4. Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants (a+b) :

1. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)

2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide

   • La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées car le BKM120 diminue potentiellement l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
   • Les hommes fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture, doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement, pendant 4 semaines (5 T1/2) après l'arrêt du traitement et pendant 12 semaines supplémentaires (1616 semaines au total après l'arrêt du médicament à l'étude) et ne doivent pas engendrer un enfant dans cette période.

   • La partenaire féminine du sujet masculin de l'étude doit utiliser une contraception hautement efficace pendant l'administration de tout agent à l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.

     24. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 25. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, sauf carcinome basocellulaire guéri de la peau ou carcinome in situ excisé du col de l'utérus 26. Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur