Uno studio su BKM120 (Buparlisib) nei timomi recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

1. Conferma istologica di timoma.
2. Almeno una linea precedente di chemioterapia a base di platino (a meno che rifiutata o non tollerata).
3. Malattia progressiva (clinica e/o oggettiva) documentata dopo il più recente regime di terapia sistemica.
4. I pazienti non devono essere stati sottoposti a chemioterapia, radioterapia o interventi chirurgici importanti nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento.
5. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non nodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 4 per la valutazione della malattia misurabile.
6. Età ≥ 18 anni
7. Performance status ECOG £ 2
8. Il paziente deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci orali
9. Adeguata funzionalità del midollo osseo come mostrato da: ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
10. Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
11. Magnesio ≥ il limite inferiore della norma
12. Potassio nei limiti normali per l'istituzione
13. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale (o ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche)
14. Bilirubina sierica entro il range di normalità (o ≤ 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range di normalità in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
15. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
16. Amilasi sierica ≤ ULN
17. Lipasi sierica ≤ ULN
18. Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
19. HbA1c ≤ 8%
20. Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in donne potenzialmente fertili
21. Consenso informato firmato
22. EUR ≤ 2

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore P13K.
2. Pazienti con carcinoma timico (precedentemente OMS di tipo C).
3. Pazienti con nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti
4. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali non trattate. Tuttavia, i pazienti con tumori del SNC metastatici possono partecipare a questo studio, se il paziente è > 4 settimane dal completamento della terapia (incl. radioterapia e/o intervento chirurgico), è clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio e sta ricevendo una terapia con corticosteroidi a basso dosaggio
5. Pazienti con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite

6. Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente: • Storia clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia , una storia di tentativo o ideazione suicidaria, o ideazione omicida (rischio immediato di arrecare danno ad altri) o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi (definiti secondo il DSM-IV) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.

   • ≥ Ansia di grado 3 CTCAE
   • Soddisfa il punteggio limite di ≥ 12 nel PHQ-9 o un limite di ≥ 15 nella scala dell'umore GAD-7, rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 per quanto riguarda il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
7. Pazienti con diarrea di grado ≥ CTCAE 2

8. Il paziente ha una malattia cardiaca attiva nota, inclusa una delle seguenti:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione a grata multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)

   • QTc > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
   • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
   • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
   • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
   • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
   • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
   • Pericardite sintomatica

9. Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

   • Infrazione miocardica negli ultimi 6 mesi, documentata da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF

   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentata
10. Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato o un diabete mellito indotto da steroidi
11. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o non controllata; ipertensione non controllata) che potrebbero causare rischi per la sicurezza inaccettabili o compromettere la conformità al protocollo • Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, DLco, saturazione di O2 a riposo in aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari.
12. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). I pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
13. Pazienti che sono stati trattati con fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
14. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento alla tabella 4 8 o a un elenco di farmaci proibiti che prolungano l'intervallo QT con rischio di torsione di punta.
15. Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori. • Nota: applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (ad es. desametasone 2 mg/die, predisolone 10 mg/die) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
16. - Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I frutti includono gli inibitori del CYP3A, arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici.
17. Pazienti attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento alla Tabella 4-7 per un elenco di inibitori e induttori proibiti del CYP3A (si noti che è consentito il co-trattamento con inibitori deboli del CYP3A).
18. I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio devono recuperare a un grado 1 prima di iniziare lo studio
19. Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) ≤ 5 emivite efficaci prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
20. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
21. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
22. Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina.

23. Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. I contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio. Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 72 ore prima dell'inizio del trattamento.

    • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mIU/mL [solo per US: ed estradiolo < 20 pg/mL] o sono stati sottoposti almeno a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
    • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento per 4 settimane (5 T1/2) (dopo l'interruzione del trattamento... La contraccezione altamente efficace è definita come:

1. Vera astinenza: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

2. Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.

3. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

4. Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b):

1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)

2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

   • La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti poiché BKM120 riduce potenzialmente l'efficacia dei contraccettivi ormonali.
   • I maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire prole, devono usare il preservativo durante il trattamento, per 4 settimane (5 T1/2) dopo l'interruzione del trattamento e per ulteriori 12 settimane (1616 settimane in totale dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio) e non devono generare un bambino in questo periodo.

   • La partner femminile del soggetto maschio dello studio deve utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la somministrazione di qualsiasi agente in studio e per 16 settimane dopo la dose finale della terapia in studio.

     24. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 25. Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice 26. - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore