Un estudio de BKM120 (buparlisib) en timomas en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica de timoma.
2. Al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino (a menos que se rechace o no se tolere).
3. Enfermedad progresiva documentada (clínica y/u objetiva) después del régimen de terapia sistémica más reciente.
4. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, radioterapia ni haberse sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
5. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) >20 mm con técnicas convencionales o >10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 4 para la evaluación de la enfermedad medible.
6. Edad ≥ 18 años
7. Estado funcional ECOG £ 2
8. El paciente debe poder tragar y retener los medicamentos orales.
9. Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
10. Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bifosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
11. Magnesio ≥ el límite inferior de lo normal
12. Potasio dentro de los límites normales para la institución
13. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro del rango normal (o ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN) si hay metástasis hepáticas)
14. Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o ≤ 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
15. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min
16. Amilasa sérica ≤ LSN
17. Lipasa sérica ≤ LSN
18. Glucosa plasmática en ayunas ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
19. HbA1c ≤ 8 %
20. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil
21. Consentimiento informado firmado
22. RIN ≤ 2

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de P13K.
2. Pacientes con carcinoma tímico (anteriormente Tipo C de la OMS).
3. Pacientes con hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes
4. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas. Sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este ensayo, si el paciente tiene > 4 semanas desde la finalización de la terapia (incl. radiación y/o cirugía), está clínicamente estable en el momento del ingreso al estudio y está recibiendo una terapia con dosis bajas de corticosteroides
5. Pacientes con enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica

6. Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo según lo juzgado por el investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente: • Historia clínicamente documentada o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia , un historial de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de hacer daño a otros) o pacientes con trastornos de personalidad graves activos (definidos según el DSM-IV) no son elegibles. Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.

   • Ansiedad ≥ CTCAE grado 3
   • Cumple con el puntaje de corte de ≥ 12 en el PHQ-9 o un corte de ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 con respecto al potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)
7. Pacientes con diarrea ≥ CTCAE grado 2

8. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa conocida que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple gradada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)

   • QTc > 480 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF)
   • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
   • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
   • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
   • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
   • Pericarditis sintomática

9. El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

   • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI

   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • Miocardiopatía documentada
10. El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides
11. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada, hipertensión no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo • Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, DLco, saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares.
12. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados). Los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente.
13. Pacientes que hayan sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
14. Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Consulte la tabla 4 8 o una lista de medicamentos prohibidos que prolonguen el intervalo QT con riesgo de Torsades de Pointes.
15. Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor. • Nota: Aplicaciones tópicas (p. ej. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidos. Son elegibles los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, que reciben un tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. ej., dexametasona 2 mg/día, predisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
16. Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A, naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas.
17. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el medicamento del estudio. Consulte la Tabla 4-7 para obtener una lista de inhibidores e inductores prohibidos de CYP3A (tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A).
18. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer durante ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio deben recuperarse a un grado 1 antes de comenzar el ensayo.
19. Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluyendo anticuerpos monoclonales) ≤ 5 semividas efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento
20. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
21. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
22. Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina.

23. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o adultos en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad. Los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 72 horas antes de iniciar el tratamiento.

    • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH > 40 mIU/mL [solo para ecografía: y estradiol < 20 pg/mL] o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) al menos hace seis semanas En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
    • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento durante 4 semanas (5 T1/2) (después de suspender el tratamiento... La anticoncepción altamente eficaz se define como:

1. Abstinencia verdadera: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

2. Esterilización: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.

3. Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.

4. Uso de una combinación de dos cualesquiera de los siguientes (a+b):

1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)

2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

   • La anticoncepción oral, los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos, ya que BKM120 reduce potencialmente la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
   • Los hombres fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar condones durante el tratamiento, durante 4 semanas (5 T1/2) después de suspender el tratamiento y durante 12 semanas adicionales (1616 semanas en total después de la interrupción del fármaco del estudio) y no deben engendrar un niño en este período.

   • La pareja femenina del sujeto masculino del estudio debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación de cualquier agente del estudio y durante 16 semanas después de la dosis final de la terapia del estudio.

     24. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 25. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma basocelular curado de la piel o carcinoma in situ extirpado del cuello uterino 26. El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.