Исследование BKM120 (бупарлисиб) при рецидивирующих или рефрактерных тимомах

Критерии включения:

1. Гистологическое подтверждение тимомы.
2. По крайней мере, одна предыдущая линия химиотерапии на основе платины (за исключением случаев отказа или непереносимости).
3. Документально подтвержденное прогрессирующее (клинически и/или объективно) заболевание после самой последней схемы системной терапии.
4. Пациенты не должны были проходить химиотерапию, лучевую терапию или подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам в течение 4 недель до включения в исследование.
5. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) > 20 мм с помощью обычных методов или > 10 мм. со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом обследовании. См. Раздел 4 для оценки измеримого заболевания.
6. Возраст ≥ 18 лет
7. Статус производительности ECOG £ 2
8. Пациент должен быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
9. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: ANC ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин >9 г/дл.
10. Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бифосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
11. Магний ≥ нижней границы нормы
12. Калий в пределах нормы для учреждения
13. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы (или ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН), если присутствуют метастазы в печени)
14. Билирубин сыворотки в пределах нормы (или ≤ 1,5 x ULN при наличии метастазов в печени; или общий билирубин ≤ 3,0 x ULN при прямом билирубине в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
15. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин.
16. Амилаза сыворотки ≤ ВГН
17. Липаза сыворотки ≤ ВГН
18. Глюкоза плазмы натощак ≤ 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
19. HbA1c ≤ 8 %
20. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у женщин с потенциалом деторождения
21. Подписанное информированное согласие
22. МНО ≤ 2

Критерий исключения:

1. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором P13K.
2. Пациенты с карциномой тимуса (ранее тип С по классификации ВОЗ).
3. Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120 или его вспомогательным веществам.
4. Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг исключаются. Тем не менее, пациенты с метастатическими опухолями ЦНС могут участвовать в этом исследовании, если пациенту > 4 недель после завершения терапии (в т. облучение и/или хирургическое вмешательство), клинически стабилен на момент включения в исследование и получает терапию кортикостероидами в низких дозах.
5. Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени, почек или панкреатитом

6. Пациенты со следующими расстройствами настроения, по оценке исследователя или психиатра, или по результатам опросника для оценки настроения пациента: • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения. , суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим) или пациенты с активными тяжелыми расстройствами личности (определяемыми в соответствии с DSM-IV) не подходят. Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до начала приема исследуемого препарата.

   • ≥ Тревога 3 степени по CTCAE
   • Достигает порогового значения ≥ 12 баллов по шкале PHQ-9 или порогового значения ≥ 15 баллов по шкале настроения GAD-7 соответственно или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9. относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)
7. Пациенты с диареей ≥ степени 2 по CTCAE

8. Пациент имеет известное активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным сканирования с множественной решеткой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).

   • QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF)
   • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
   • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
   • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
   • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
   • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
   • Симптоматический перикардит

9. Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ.

   • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • Документально подтвержденная кардиомиопатия
10. У пациента плохо контролируемый сахарный диабет или сахарный диабет, вызванный приемом стероидов.
11. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемая артериальная гипертензия), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола. • Значительное симптоматическое ухудшение функции легких. При наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть возможность исследования функции легких, в том числе измерения прогнозируемых объемов легких, DLco, насыщения O2 в покое на комнатном воздухе.
12. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее.
13. Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
14. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к таблице 4 8 или к списку запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском развития пируэтной тахикардии.
15. Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами. • Примечание. Актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) разрешены. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, которые получают стабильную терапию кортикостероидами в низких дозах (например, дексаметазон 2 мг/день, предизолон 10 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения, имеют право на участие.
16. Пациенты, которые принимали лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
17. Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к Таблице 4-7 для получения списка запрещенных ингибиторов и индукторов CYP3A (Обратите внимание, что совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A разрешено).
18. Пациенты, получавшие химиотерапию или таргетную противораковую терапию в течение ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата, должны восстановиться до степени 1 перед началом исследования.
19. Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую низкомолекулярную терапию (за исключением моноклональных антител) ≤ 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
20. Пациенты, получившие лучевую терапию широкого поля ≤ 4 недель или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии
21. Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
22. Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.

23. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью. Противозачаточные средства с двойным барьером должны использоваться представителями обоих полов в ходе испытания. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 72 часов до начала лечения.

    • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шестимесячная спонтанная аменорея с уровнями ФСГ в сыворотке > 40 мМЕ/мл [только для УЗИ: и эстрадиола < 20 пг/мл] или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), по крайней мере шесть недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
    • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения в течение 4 недель (5 Т1/2) (после прекращения лечения... Высокоэффективная контрацепция определяется как:

1. Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

2. Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.

3. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте). Для женщин, участвовавших в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

4. Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)

2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

   • Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются, поскольку BKM120 потенциально снижает эффективность гормональных контрацептивов.
   • Фертильные мужчины, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, должны использовать презервативы во время лечения, в течение 4 недель (5 T1/2) после прекращения лечения и в течение дополнительных 12 недель (всего 1616 недель после прекращения приема исследуемого препарата) и не должны быть отцами. ребенка в этот период.

   • Женщина-партнер мужчины-испытуемого должна использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема любого исследуемого препарата и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата.

     24. Известный диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) 25. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи или иссеченного рака in situ шейки матки 26. Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.