Studie BKM120 (Buparlisib) u recidivujících nebo refrakterních thymomů

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické potvrzení thymomu.
2. Alespoň jedna předchozí linie chemoterapie na bázi platiny (pokud nebyla odmítnuta nebo nebyla tolerována).
3. Dokumentované progresivní (klinické a/nebo objektivní) onemocnění po nejnovějším režimu systémové terapie.
4. Pacienti nesmějí během 4 týdnů před zařazením podstoupit chemoterapii, radiační terapii nebo podstoupit větší chirurgický zákrok.
5. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako >20 mm s konvenčními technikami nebo jako >10 mm se spirálním CT skenem, MRI nebo posuvnými měřítky klinickým vyšetřením. Viz oddíl 4 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
6. Věk ≥ 18 let
7. Stav výkonu ECOG 2 GBP
8. Pacient musí být schopen polykat a uchovávat perorální léky
9. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
10. Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bifosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
11. Hořčík ≥ spodní hranice normálu
12. Draslík v normálních mezích pro instituci
13. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí (nebo ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
14. Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
15. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min
16. Sérová amyláza ≤ ULN
17. Sérová lipáza ≤ ULN
18. Plazmatická glukóza nalačno ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
19. HbA1c ≤ 8 %
20. Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
21. Podepsaný informovaný souhlas
22. INR ≤ 2

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem P13K.
2. Pacienti s karcinomem thymu (dříve WHO typ C).
3. Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky
4. Pacienti s neléčenými metastázami v mozku jsou vyloučeni. Této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory CNS, pokud je pacient > 4 týdny od ukončení léčby (vč. ozařování a/nebo chirurgickém zákroku), je v době vstupu do studie klinicky stabilní a dostává léčbu nízkými dávkami kortikosteroidů
5. Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

6. Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady: • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie , anamnéza sebevražedného pokusu nebo myšlenky na sebevraždu nebo myšlenky na vraždu (bezprostřední riziko ublížení druhým) nebo pacienti s aktivními těžkými poruchami osobnosti (definovanými podle DSM-IV) nejsou způsobilí. Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na počátku studie by se dávka a schéma nemělo upravovat během předchozích 6 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.

   • ≥ úzkost 3. stupně CTCAE
   • Splňuje hraniční skóre ≥ 12 v PHQ-9 nebo hraniční hodnotu ≥ 15 v náladové škále GAD-7, v daném pořadí, nebo vybírá kladnou odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 ohledně potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)
7. Pacienti s průjmem ≥ CTCAE stupně 2

8. Pacient má známé aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou mřížkovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)

   • QTc > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
   • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
   • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
   • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
   • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
   • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
   • Symptomatická perikarditida

9. Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

   • Infekce myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaná přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF

   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
10. Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy
11. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce; nekontrolovaná hypertenze), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu • Významné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, DLco, saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty.
12. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
13. Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) < 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
14. Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu medikací se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci. Viz tabulka 4 8 nebo seznam zakázaných léků prodlužujících QT s rizikem Torsades de Pointes.
15. Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. • Poznámka: Aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny. Vhodné jsou pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří jsou na stabilní léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů (např. dexamethason 2 mg/den, predisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby.
16. Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody.
17. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Seznam zakázaných inhibitorů a induktorů CYP3A naleznete v tabulce 4-7 (Upozorňujeme, že je povolena současná léčba slabými inhibitory CYP3A).
18. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie, se musí před zahájením studie zotavit na stupeň 1
19. Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) ≤ 5 účinných poločasů před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
20. Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
21. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
22. Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky sodné soli warfarinu nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu.

23. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Během zkoušky musí obě pohlaví používat dvoubariérovou antikoncepci. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 72 hodin před zahájením léčby.

    • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo šest měsíců spontánní amenorey se sérovými hladinami FSH > 40 mIU/ml [pouze pro US: a estradiol < 20 pg/ml] nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
    • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během léčby po dobu 4 týdnů (5 T1/2) používat vysoce účinnou antikoncepci (po ukončení léčby... Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

1. Skutečná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

2. Sterilizace: prodělali jste chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.

3. Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

4. Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):

1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)

2. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem

   • Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny, protože BKM120 potenciálně snižuje účinnost hormonální antikoncepce.
   • Plodní muži, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět potomky, musí během léčby, po dobu 4 týdnů (5 T1/2) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 1616 týdnů po vysazení studovaného léku) používat kondomy a neměli by být otcem dítě v tomto období.

   • Partnerka studijního subjektu mužského pohlaví by měla používat vysoce účinnou antikoncepci během dávkování jakékoli studované látky a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studované terapie.

     24. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) 25. Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu děložního čípku in situ 26. Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím