Lungevand ved ultralydsguidet behandling hos hæmodialysepatienter (The Lust Study). (LUST)

Randomiseringsprocedure: Efter indskrivning vil patienter blive randomiseret i 2 grupper: behandling og kontrol. Randomiseringen vil blive udført af center, med et 1:1 tildelingsforhold, og det vil blive kommunikeret af det koordinerende center i Reggio Calabria. Der vil blive observeret en tildelingsskjul.

Advarsel: baseret på princippet "en gang randomiseret, altid randomiseret", hvis en patient dropper undersøgelsen, kan han ikke blot erstattes af en ny. Nye patienter skal også randomiseres.

Validering af kernelaboratoriedata: De kernedata, der skal indsamles i LUST-projektet/delprojekterne, bør valideres af følgende valideringscentre:

• KERNE LUST STUDY DATA Ekkokardiografiske data og USA-lungedata: Dr. Rosa Sicari og Dr. Luna Gargani, CNR Institut for Klinisk Fysiologi i Pisa, Italien (rosas@ifc.cnr.it).

• EKSTRA LUST-PROJEKTER Pulse Wave Velocity-data (PWV): Prof. Gerard London, Service d'Hémodialyse, Hôpital F.H. Manhès, Fleury-Mérogis, Frankrig (glondon@club-internet.fr).

  24 Ambulatorisk blodtryksovervågning (ABPM) data: Prof. Francesca Mallamaci, Nefrologi, Dialyse og Transplantation Unit og IFC-CNR, Reggio Calabria

Indledende uddannelse i US-B-ledningsmåling er en forudsætning for nefrologer og kardiologer på hvert deltagende center. Efter træning (Skype-møde) vil der blive frigivet en online-certificering for at certificere ekspertiseniveauet om US-B-linjemålinger for alle LUST-undersøgelsesnefrologer og kardiologer.

Hvert deltagercenter vil uploade relevante undersøgelser (ekkokardiografi, 24-timers ABPM og PWV-data) til LUST-webstedet og vil rettidigt modtage feedback fra valideringscentrene, når det er nødvendigt.

US Lung Scan-teknik En standard (3,0 MHz) ekkokardiografiprobe kan bruges til dette formål. Undersøgelser skal udføres i liggende stilling. For at detektere lungevand skal begge sider af brystet scannes både i den forreste og laterale del fra den anden til den fjerde (på højre side til den femte) interkostale rum, ved parasternal, mid clavea, anterio-axillar og mid- aksillære linjer, som tidligere beskrevet (Am J Cardiol 2004;93:1265-70). En US-B linje er et hyperekkoisk, sammenhængende amerikansk bundt på snæver basis, der går fra lungehinden til skærmens grænse. Disse forlængede linjer (også kaldet kometer) stammer fra pleuralinjen og bør adskilles fra korte kometarter, der kan eksistere i andre regioner. US-B linjer startende fra pleuralinjen kan enten være lokaliseret eller spredt til hele lungen og være til stede enten som isolerede US-B linjer eller i grupper (med en afstand >7 mm mellem 2 forlængede kometer). Summen af ​​US-B-linjer giver en score, der afspejler omfanget af LW-akkumulering. Hvis du ikke finder nogen US-B-linje, er scoren 0.

Efterforskerne advarer de læger, der deltager i forsøget, om faste US-B-linjer, ikke på grund af lungevand, men på grund af fibrose eller inflammatoriske processer. Disse kometer skal registreres, men ikke tælles som US-B-linjer. Årsagen, der ligger til grund for disse artefakter, bør beskrives.

Hos patienter, der er allokeret til den aktive del af undersøgelsen, vil enhver beslutning om vægtreduktion kun blive truffet af nefrologer på grundlag af US-scanninger før dialyse. Men også post-dialyse US-B linier måling skal udføres og registreres. I den aktive og også i kontrolarmen vil der blive foretaget US-scanninger af den lokale kardiolog i forbindelse med den ekkokardiografiske undersøgelse. Det er afgørende for formålet med denne undersøgelse, at kardiologer holder nefrologer involveret i LUST-undersøgelsen blinde med hensyn til antallet af US-B-linjer for patienter i kontrolgruppen.

Timing

• Hos patienter, der er allokeret til kontrol- og de aktive arme, bør US-B-linjer udføres ved baseline og efter 6, 12 og 24 måneder af den lokale kardiolog, på en ikke-dialysedag enten på en torsdag eller en fredag, afhængigt af dialyseskemaet.
• Hos patienter, der er tildelt i behandlingsarmen, skal anvendelsen af ​​US-B-scanninger udføres som følger:
• Hos patienter med mindre end 15 US-B-linjer vil ultrafiltrering (UF) ikke blive ændret, og overvågning af US-B-linjer vil blive udført af nefrologen med månedlige intervaller;
• Hos patienter med mere end 15 US-B-linjer (enten ved baseline eller ved en af ​​de månedlige US-B-lungescanninger) vil UF blive udført ved at planlægge længere og/eller yderligere dialyser (se nedenfor). Hos disse patienter vil monitorering af UL pre-dialyse og post-dialyse -B-linjer blive gentaget mindst en gang om ugen, indtil målet er nået (se næste afsnit).
• Ydermere, hos patienter i den aktive arm, kan præ- og postdialyse US-lungescanninger gentages efter nefrologens skøn, dvs. når han/hun mener, at det kan være nyttigt at anvende denne teknik til at overvåge patientens volumenstatus , for eksempel hos en patient med <15 US-B-linjer, som efterfølgende viser en stigning i kropsvægt, eller hos en patient, der udvikler hypotension eller ærlige hypotensive episoder under dialyse.

Kort sagt, i behandlingsgruppen planlægges monitorering én gang om ugen (før og efter dialyse), eller endnu hyppigere, hvis nefrologen mener, at en hyppigere monitorering kan være nyttig for at spore det ønskede UF-mål. Når antallet af US-B-linjer falder til under 15, vil målingerne blive gentaget med månedlige intervaller.

Vægtreduktion hos patienter med mere end 15 US-B linjer

Hos patienter, der er randomiseret til behandlingsarmen og med et antal US-B-linjer >15, er et fald i tørvægten påkrævet for at reducere lungevandet, ifølge følgende skema udledt af en pilotundersøgelse på koordineringscentret og på Iasi Nephrology Enhed:

• 15-30 US-B linjer: sænk tørvægten med 300 g i løbet af den følgende uge (ca. 100 g pr. session)
• 31-40 US-B linjer: sænk tørvægten med 450 g i løbet af den følgende uge (ca. 150 g pr. session)
• > 40 US-B linjer: reducere tørvægten med 600 g i løbet af næste uge (ca. 200 g pr. session).

Forsøg på at sænke tørvægten i henhold til den tidligere ordning bør fortsætte, indtil US-B-linjemålet (<15) er nået. Hvis patienten ikke tolererer forsøg på at reducere tørvægten i 2 uger (dvs. hvis han/hun udvikler hypotension, kramper og andre symptomer), bør ekstra hæmodialysesessioner overvejes.

Hvis målet (<15 US B-linjer før dialyse) ikke er opnået efter 4-6 uger, eller hvis patienten ikke tåler UF, bør intensivering eller introduktion af lægemiddelbehandling (carvedilol, ACEi, ARB) overvejes.

Når målet er nået, anbefales det at bekræfte det ved at gentage målingen af ​​US-B-linjer mindst én gang, for eksempel før den efterfølgende dialyse.

Advarsler:

• Hos patienter i den aktive arm med initial US-B-linier før dialyse <15 og hos dem, der opnår dette mål takket være subtraktion af kropsvæsker, som udvikler kramper og/eller symptomer på ekstracellulær volumenudtømning (lav tørvægt) beslutningen om at øge tørvægten vægt bør ledsages af tæt overvågning af US-B-linjer (dvs. hver dialysesession, indtil patienten stabiliserer sig).
• Hos patienter med >15 prædialyse US-B-linjer, som ikke tåler tørvægtstab på grund af hypotension, og som er i behandling med hypotensive/kardiobeskyttende lægemidler (carvedilol/ACEi), bør dosis af disse lægemidler nedtitreres og stoppes, hvis havde brug for. Disse lægemidler til disse patienter bør altid gives efter dialyse (før du går i seng, om natten) i stedet for før dialyse.

Klinisk (prædialyse) evaluering af volumenstatus I begge grupper (behandlings- og kontrolgruppe) bør der foretages en standard klinisk prædialyseevaluering af volumenstatus, da det anbefales i god klinisk praksis. Denne evaluering bør tage højde for blodtryk og ændring af blodtryk over tid, pedalødem, tilstedeværelse/fravær af dyspnø, krakeleringer ved lungeauskultation (se nedenfor), kropsvægtøgning inter-dialyse og kropsvægtbane over tid. I den aktive del af undersøgelsen bør disse data også formelt registreres, når der udføres US-B-linjemålinger. I kontrolgruppen skal evaluering af volumenstatus kun registreres formelt i forbindelse med de ekkokardiografiske undersøgelser.

Følgende skala vil blive brugt til evaluering af Crackles:

1. Ingen krakeleringer
2. Jeg er usikker på tilstedeværelsen af ​​fine krakeleringer
3. Klare fine krakeleringer ved lungebaser
4. Moderat krakelering
5. Bilaterale, diffuse krakeleringer

Til klinisk ødem vil følgende skala blive brugt:

1. Intet klinisk ødem
2. Små huller (2 mm dybde) uden synlig forvrængning
3. Noget dybere brønd (4 mm) uden nogen let detekterbar forvrængning
4. Mærkbart dyb grube (6 mm) med den afhængige ekstremitet fuld og hævet
5. Meget dyb grube (8 mm) med den afhængige ekstremitet kraftigt forvrænget

Ekkokardiografiske målinger I både interventions- og kontrolarmen vil kardiologer involveret i LUST-studiet udføre de ekkokardiografiske målinger ved baseline, 6, 12 og 24 måneder, på en ikke-dialysedag på en torsdag eller en fredag, afhængigt af dialyseplanen . Disse ekkokardiogrammer er "forskningsekkokardiogrammer". Af denne grund er det grundlæggende at holde nefrologer blinde med hensyn til resultaterne af disse ekkokardiografiske aflæsninger.

Ikke desto mindre har nefrologer lov til at konsultere en kardiolog (det være sig LUST-kardiologen eller en anden) for et "klinisk ekkokardiogram", hvis og når der opstår kliniske problemer, som kræver anvendelse af ekkokardiografiske undersøgelser af diagnostiske årsager eller for at overvåge ethvert underliggende hjerteproblem.

Detaljeret information om standardisering af ekkokardiografisk undersøgelse er blevet udarbejdet af ekkokardiografivalideringslaboratorium (Dr. Rosa Sicari og Dr. Luna Gargani, IFC CNR, Pisa).

Statistisk analyseplan En samlet stikprøvestørrelse på 500 patienter (250 pr. gruppe) forventes at give ca. 80 % kraft til at detektere en forskel i det primære slutpunkt med en antaget type I fejlrate på 0,05, 2-sidet. Efterforskere anslår, at 2-års hændelsesraten for det sammensatte endepunkt ville være 45 % i den sædvanlige plejegruppe og 30 % (en 33 % risikoreduktion) i armen med den lunge-US-guidede intervention. Ifølge protokollen vil alle patienter blive fulgt i 24 måneder efter randomisering.

Overlevelsesanalyse vil blive udført ved Kaplan-Meier og Cox regressionsmetoderne. Manglende baseline kategoriske variabler vil blive erstattet med middelværdien eller medianværdien, alt efter hvad der er relevant. Effekten af ​​tildelingsarmen på antallet af US-B linjer vil blive undersøgt af Linear Mixed Models (LMM).

Forskellene mellem armene i ekkokardiografiske data (sekundært slutpunkt) vil blive sammenlignet med T-test, Mann-Whitney test og lineær modelanalyse, alt efter hvad der er relevant.

En sekundær analyse af den longitudinelle udvikling af US B-linjer og tiden til den første hændelse og til gentagne hændelser vil blive udført af de fælles modeller. Alle analyser vil være baseret på princippet om intention to treat og vil blive udført ved brug af SPSS version 24, STATA version 13. Tærsklen for statistisk signifikans vil være 2-sidet med en type I fejlrate på 0,05.

Langtidseffekt af interventionen For at fange enhver langsigtet effekt af undersøgelsesinterventionen vil data om vital status og kardiovaskulære hændelser opstået for alle patienter i live efter interventionsperioden blive indsamlet i yderligere 24 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen .