Agua Pulmonar por Tratamiento Guiado por Ultrasonido en Pacientes en Hemodiálisis (The Lust Study). (LUST)

Procedimiento de aleatorización: después de la inscripción, los pacientes se aleatorizarán en 2 grupos: tratamiento y control. La aleatorización se realizará por centro, con una proporción de asignación de 1:1, y será comunicada por el centro coordinador en Reggio Calabria. Se observará un ocultamiento de la asignación.

Advertencia: basado en el principio "una vez aleatorizado, siempre aleatorizado", si un paciente abandona el estudio no puede ser simplemente reemplazado por uno nuevo. Los nuevos pacientes también deben ser aleatorizados.

Validación de datos básicos de laboratorio: Los datos básicos que se recopilarán en el proyecto/subproyectos LUST deben ser validados por los siguientes centros de validación:

• DATOS DEL ESTUDIO BÁSICO DEL LUJER Datos ecocardiográficos y datos ecográficos de pulmón: Dra. Rosa Sicari y Dra. Luna Gargani, Instituto CNR de Fisiología Clínica de Pisa, Italia (rosas@ifc.cnr.it).

• PROYECTOS AUXILIARES DE LUJURIA Datos de velocidad de onda de pulso (PWV): Prof. Gerard London, Service d'Hémodialyse, Hôpital F.H. Manhès, Fleury-Mérogis, Francia (glondon@club-internet.fr).

  24 Datos de monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA): Prof. Francesca Mallamaci, Unidad de Nefrología, Diálisis y Trasplante e IFC-CNR, Reggio Calabria

La formación previa en la medición de las líneas US-B es un requisito previo para los Nefrólogos y Cardiólogos de cada centro participante. Después de la capacitación (reunión de Skype), se lanzará una certificación en línea para certificar el nivel de experiencia sobre las mediciones de las líneas US-B de todos los nefrólogos y cardiólogos del estudio LUST.

Cada centro participante cargará los estudios pertinentes (ecocardiografía, MAPA de 24 horas y datos de PWV) en el sitio web de LUST y recibirá comentarios oportunos de los centros de validación, cuando sea necesario.

Técnica de ecografía pulmonar Se puede utilizar una sonda de ecocardiografía estándar (3,0 MHz) para este fin. Los exámenes deben realizarse en posición supina. Para detectar agua pulmonar, se deben escanear ambos lados del tórax tanto en la parte anterior como lateral desde el segundo hasta el cuarto (del lado derecho al quinto) espacios intercostales, en paraesternal, medio clavea, antero-axilar y medio- líneas axilares, como se describió previamente (Am J Cardiol 2004;93:1265-70). Una línea US-B es un haz de EE. UU. coherente e hiperecoico de base estrecha que va desde la pleura hasta el límite de la pantalla. Estas líneas extendidas (también llamadas cometas) surgen de la línea pleural y deben diferenciarse de los artefactos de cometas cortas que pueden existir en otras regiones. Las líneas US-B que parten de la línea pleural pueden localizarse o dispersarse por todo el pulmón y estar presentes como líneas US-B aisladas o en grupos (con una distancia >7 mm entre 2 cometas extendidos). La suma de las líneas US-B produce una puntuación que refleja el alcance de la acumulación de LW. Si no detecta ninguna línea US-B, la puntuación es 0.

Los investigadores advierten a los médicos que participan en el ensayo sobre las líneas US-B fijas, no por agua pulmonar sino por fibrosis o procesos inflamatorios. Estos cometas deben registrarse pero no contarse como líneas US-B. Debe describirse la causa que subyace a estos artefactos.

En los pacientes asignados al brazo activo del estudio, los nefrólogos tomarán cualquier decisión sobre la reducción de peso solo sobre la base de las ecografías previas a la diálisis. Sin embargo, también se debe realizar y registrar la medición de las líneas US-B posteriores a la diálisis. Tanto en el brazo activo como en el de control, el cardiólogo local realizará ecografías coincidiendo con el estudio ecocardiográfico. Es crucial para el propósito de este estudio que los cardiólogos mantengan ciegos a los nefrólogos involucrados en el estudio LUST con respecto al número de líneas US-B de los pacientes del grupo de control.

Momento

• En los pacientes asignados a los brazos de control y activo, el cardiólogo local debe realizar líneas US-B al inicio y a los 6, 12 y 24 meses, en un día sin diálisis, ya sea un jueves o un viernes, dependiendo de el horario de diálisis.
• En los pacientes asignados al brazo de tratamiento, la aplicación de ecografías US-B debe realizarse de la siguiente manera:
• En pacientes con menos de 15 líneas de US-B, no se modificará la ultrafiltración (UF) y el seguimiento de las líneas de US-B será realizado por el nefrólogo a intervalos mensuales;
• En pacientes con más de 15 líneas US-B (ya sea al inicio o en cualquiera de las ecografías pulmonares US-B mensuales), la UF se realizará mediante la programación de diálisis más prolongadas y/o adicionales (consulte a continuación). En estos pacientes, se repetirá el seguimiento de las líneas -B prediálisis y posdiálisis por ecografía al menos una vez a la semana, hasta alcanzar el objetivo (ver siguiente apartado).
• Además, en los pacientes del brazo activo, la ecografía pulmonar prediálisis y postdiálisis puede repetirse a criterio del nefrólogo, es decir, siempre que considere útil aplicar esta técnica para monitorizar el estado volumétrico del paciente. , por ejemplo en un paciente con <15 líneas US-B que posteriormente manifiesta un aumento de peso corporal o en un paciente que desarrolla hipotensión o episodios de hipotensión franca durante la diálisis.

En resumen, en el grupo de tratamiento, se programa un seguimiento una vez a la semana (antes y después de la diálisis), o incluso con mayor frecuencia si el nefrólogo cree que un seguimiento más frecuente puede ser útil para seguir el objetivo de UF deseado. Cuando el número de líneas US-B sea inferior a 15, las mediciones se repetirán a intervalos mensuales.

Reducción de peso en pacientes con más de 15 líneas US-B

En pacientes aleatorizados al brazo de tratamiento y con un número de líneas US-B > 15, se requiere una disminución del peso seco para reducir el agua pulmonar, de acuerdo con el siguiente esquema derivado de un estudio piloto en el centro coordinador y en el Iasi Nephrology Unidad:

• 15-30 líneas US-B: disminuir el peso seco en 300 g durante la semana siguiente (unos 100 g por sesión)
• Líneas 31-40 US-B: disminuir el peso seco en 450 g durante la semana siguiente (unos 150 g por sesión)
• > 40 líneas US-B: disminuir el peso seco en 600 g durante la próxima semana (alrededor de 200 g por sesión).

Los intentos de reducir el peso seco de acuerdo con el esquema anterior deben continuar hasta que se logre la meta de las líneas US-B (<15). Si el paciente no tolera los intentos de disminuir el peso seco durante 2 semanas (es decir, si desarrolla hipotensión, calambres y otros síntomas), se deben considerar sesiones adicionales de hemodiálisis.

Si el objetivo (<15 líneas B de US prediálisis) no se alcanza después de 4-6 semanas, o en caso de que el paciente no tolere la UF, se debe considerar la intensificación o introducción del tratamiento farmacológico (carvedilol, IECA, ARB).

Una vez logrado el objetivo, se recomienda confirmarlo repitiendo la medición de las líneas US-B al menos una vez, por ejemplo antes de la siguiente diálisis.

Advertencias:

• En pacientes en el brazo activo con líneas iniciales de US-B prediálisis < 15 y en aquellos que logran este objetivo gracias a la sustracción de fluidos corporales que desarrollan calambres y/o síntomas de depleción de volumen extracelular (bajo peso seco) la decisión de aumentar El peso debe ir acompañado de un estrecho control de las líneas US-B (es decir, cada sesión de diálisis hasta que el paciente se estabilice).
• En pacientes con >15 líneas US-B prediálisis que no toleran la disminución del peso seco debido a la hipotensión y que están en tratamiento con medicamentos hipotensores/cardioprotectores (carvedilol/IECA), la dosis de estos medicamentos debe reducirse y suspenderse, si necesario. Estos medicamentos en estos pacientes deben administrarse siempre después de la diálisis (antes de acostarse, por la noche) en lugar de antes de la diálisis.

Evaluación clínica (prediálisis) del estado del volumen En ambos grupos (grupo de tratamiento y control), se debe realizar una evaluación clínica estándar prediálisis del estado del volumen, como se recomienda en la buena práctica clínica. Esta evaluación debe considerar la presión arterial y el cambio de la presión arterial a lo largo del tiempo, el edema de los pies, la presencia/ausencia de disnea, los crepitantes en la auscultación pulmonar (ver más abajo), el aumento de peso corporal entre diálisis y la trayectoria del peso corporal a lo largo del tiempo. En el brazo activo del estudio, estos datos también deben registrarse formalmente siempre que se realicen mediciones de líneas US-B. En el grupo de control, la evaluación del estado del volumen debe registrarse formalmente solo en coincidencia con los estudios ecocardiográficos.

Para la evaluación de Crackles se utilizará la siguiente escala:

1. Sin crepitaciones
2. No estoy seguro de la presencia de crepitantes finos
3. Crepitantes finos definidos en las bases pulmonares
4. crepitantes moderados
5. Crepitantes difusos bilaterales

Para el edema clínico se utilizará la siguiente escala:

1. Sin edema clínico
2. Picaduras leves (2 mm de profundidad) sin distorsión visible
3. Hoyo algo más profundo (4 mm) sin distorsión fácilmente detectable
4. Hoyo notablemente profundo (6 mm) con la extremidad dependiente llena e hinchada
5. Hoyo muy profundo (8 mm) con la extremidad dependiente muy distorsionada

Mediciones ecocardiográficas Tanto en el brazo de intervención como en el de control, los cardiólogos involucrados en el estudio LUST realizarán las mediciones ecocardiográficas al inicio, a los 6, 12 y 24 meses, en un día sin diálisis, un jueves o un viernes, según el programa de diálisis. . Estos ecocardiogramas son "ecocardiogramas de investigación". Por ello, es fundamental mantener ciegos a los nefrólogos sobre los resultados de estas lecturas ecocardiográficas.

Sin embargo, los nefrólogos pueden consultar a un cardiólogo (ya sea el cardiólogo LUST u otro) para un "ecocardiograma clínico" siempre que surjan problemas clínicos que exijan la aplicación de estudios ecocardiográficos por razones de diagnóstico o para monitorear cualquier problema cardíaco subyacente.

La información detallada sobre la estandarización del estudio ecocardiográfico ha sido preparada por el laboratorio de validación de ecocardiografía (Dr. Rosa Sicari y Dra. Luna Gargani, IFC CNR, Pisa).

Plan de análisis estadístico Se espera que un tamaño de muestra total de 500 pacientes (250 por grupo) proporcione aproximadamente un 80 % de potencia para detectar una diferencia en el punto final primario con una tasa de error de tipo I supuesta de 0,05, Bilateral. Los investigadores estiman que la tasa de eventos a los 2 años para el criterio de valoración compuesto sería del 45 % en el grupo de atención habitual y del 30 % (una reducción del riesgo del 33 %) en el brazo con intervención guiada por ecografía pulmonar. De acuerdo con el protocolo, todos los pacientes serán seguidos durante 24 meses después de la aleatorización.

El análisis de supervivencia se realizará mediante los métodos de regresión de Kaplan-Meier y Cox. Las variables categóricas de referencia que faltan se reemplazarán con el valor medio o mediano, según corresponda. El efecto del brazo de asignación en el número de líneas US-B será investigado por Modelos mixtos lineales (LMM).

Las diferencias entre los brazos en los datos ecocardiográficos (criterio de valoración secundario) se compararán mediante la prueba T, la prueba de Mann-Whitney y el análisis del modelo lineal, según corresponda.

Los modelos conjuntos realizarán un análisis secundario de la evolución longitudinal de las líneas US B y el tiempo hasta el primer evento y los eventos repetidos. Todos los análisis se basarán en el principio de intención de tratar y se realizarán utilizando SPSS versión 24, STATA versión 13. El umbral de significación estadística será de 2 caras con una tasa de error tipo I de 0,05.

Efecto a largo plazo de la intervención Para capturar cualquier efecto a largo plazo de la intervención del estudio, los datos sobre el estado vital y los eventos cardiovasculares ocurridos en todos los pacientes vivos después del período de intervención se recopilarán durante 24 meses adicionales después del final del estudio. .