Lungevann ved ultralydveiledet behandling hos hemodialysepasienter (The Lust Study). (LUST)

Randomiseringsprosedyre: Etter innrullering vil pasienter bli randomisert i 2 grupper: behandling og kontroll. Randomiseringen vil bli utført av senter, med et tildelingsforhold på 1:1, og det vil bli kommunisert av koordineringssenteret i Reggio Calabria. En tildelingsskjul vil bli observert.

Advarsel: basert på prinsippet "en gang randomisert, alltid randomisert", hvis en pasient dropper studien, kan han ikke bare erstattes av en ny. Nye pasienter må randomiseres også.

Validering av kjernelabdata: Kjernedataene som skal samles inn i LUST-prosjektet/delprosjektene bør valideres av følgende valideringssentre:

• KJERNE LUST STUDY DATA Ekkokardiografiske data og USA-lungedata: Dr. Rosa Sicari og Dr. Luna Gargani, CNR Institute of Clinical Physiology i Pisa, Italia (rosas@ifc.cnr.it).

• EKSTRA LUSTPROSJEKTER Pulsbølgehastighetsdata (PWV): Prof. Gerard London, Service d'Hémodialyse, Hôpital F.H. Manhès, Fleury-Mérogis, Frankrike (glondon@club-internet.fr).

  24 Ambulatorisk blodtrykksovervåking (ABPM) data: Prof. Francesca Mallamaci, nefrologi, dialyse og transplantasjonsenhet og IFC-CNR, Reggio Calabria

Forberedende opplæring i US-B-linjemåling er en forutsetning for nefrologer og kardiologer ved hvert deltakende senter. Etter opplæring (Skype-møte) vil en nettbasert sertifisering bli utgitt for å bekrefte ekspertisenivået om US-B-linjemålinger til alle LUST-studienefrologer og kardiologer.

Hvert deltakersenter vil laste opp relevante studier (ekkokardiografi, 24-timers ABPM og PWV-data) til LUST-nettstedet og vil få tilbakemelding fra valideringssentrene når det er nødvendig.

US Lung Scan-teknikk En standard (3,0 MHz) ekkokardiografiprobe kan brukes til dette formålet. Undersøkelser bør utføres i liggende stilling. For å oppdage lungevann bør begge sider av brystet skannes både i den fremre og laterale delen fra den andre til den fjerde (på høyre side til den femte) interkostale mellomrom, ved parasternal, mid clavea, anterio-axillar og mid- aksillære linjer, som tidligere beskrevet (Am J Cardiol 2004;93:1265-70). En US-B-linje er en hyperekkoisk, sammenhengende amerikansk bunt på smal basis som går fra pleura til grensen av skjermen. Disse utvidede linjene (også kalt kometer) kommer fra pleuralinjen og bør skilles fra korte kometartefakter som kan eksistere i andre regioner. US-B-linjer som starter fra pleuralinjen kan enten være lokalisert eller spredt til hele lungen og være tilstede enten som isolerte US-B-linjer eller i grupper (med en avstand >7 mm mellom 2 forlengede kometer). Summen av US-B-linjer gir en poengsum som gjenspeiler omfanget av LW-akkumulering. Hvis du ikke oppdager noen US-B-linje, er poengsummen 0.

Etterforskerne advarer legene som deltar i rettssaken om faste US-B-linjer, ikke på grunn av lungevann, men på grunn av fibrose eller inflammatoriske prosesser. Disse kometene skal registreres, men ikke telles som US-B-linjer. Årsaken som ligger til grunn for disse gjenstandene bør beskrives.

Hos pasienter som er allokert til den aktive delen av studien, vil enhver beslutning om vektreduksjon kun tas av nefrologer på grunnlag av US-skanninger før dialyse. Men også post-dialyse US-B linjemålinger må utføres og registreres. I den aktive og også i kontrollarmen vil UL-skanninger bli utført av den lokale kardiologen i samsvar med den ekkokardiografiske studien. Det er avgjørende for formålet med denne studien at kardiologer holder nefrologer involvert i LUST-studien blinde med hensyn til antall US-B-linjer til pasienter i kontrollgruppen.

Timing

• Hos pasienter som er allokert til kontrollen og de aktive armene, bør US-B-linjer utføres ved baseline og ved 6, 12 og 24 måneder av den lokale kardiologen, på en ikke-dialysedag enten på en torsdag eller en fredag, avhengig av dialyseplanen.
• Hos pasienter som er allokert i behandlingsarmen, bør applikasjonen av US-B-skanninger utføres som følger:
• Hos pasienter med mindre enn 15 US-B-linjer vil ikke ultrafiltrering (UF) bli modifisert, og overvåking av US-B-linjer vil bli utført av nefrologen med månedlige intervaller;
• Hos pasienter med mer enn 15 US-B-linjer (enten ved baseline eller ved en av de månedlige US-B-lungeskanningene) vil UF bli utført ved å planlegge lengre og/eller ytterligere dialyser (se nedenfor). Hos disse pasientene vil overvåking av UL pre-dialyse og post-dialyse -B-linjer gjentas minst en gang i uken, inntil målet er oppnådd (se neste avsnitt).
• I tillegg, hos pasienter i den aktive armen, kan US-lungeskanninger før og etter dialyse gjentas etter skjønn fra nefrologen, dvs. når han/hun mener det kan være nyttig å bruke denne teknikken for å overvåke pasientens volumstatus , for eksempel hos en pasient med <15 US-B-linjer som senere viser en økning i kroppsvekt eller hos en pasient som utvikler hypotensjon eller oppriktige hypotensive episoder under dialyse.

Kort oppsummert, i behandlingsgruppen planlegges overvåking en gang i uken (før og etter dialyse), eller enda hyppigere dersom nefrologen mener at en hyppigere overvåking kan være nyttig for å spore ønsket UF-mål. Når antallet US-B-linjer faller under 15, vil målingene gjentas med månedlige intervaller.

Vektreduksjon hos pasienter med mer enn 15 US-B-linjer

Hos pasienter som er randomisert til behandlingsarmen og med et antall US-B-linjer >15, er en reduksjon av tørrvekt nødvendig for å redusere lungevann, i henhold til følgende skjema utledet av en pilotstudie ved koordineringssenteret og ved Iasi Nephrology Enhet:

• 15-30 US-B-linjer: reduser tørrvekten med 300 g i løpet av den påfølgende uken (ca. 100 g per økt)
• 31-40 US-B-linjer: reduser tørrvekten med 450 g i løpet av den påfølgende uken (ca. 150 g per økt)
• > 40 US-B-linjer: reduser tørrvekten med 600 g i løpet av neste uke (ca. 200 g per økt).

Forsøk på å senke tørrvekten i henhold til den forrige ordningen bør fortsette inntil US-B-linjemålet (<15) er nådd. Hvis pasienten ikke tolererer forsøk på å redusere tørrvekt i 2 uker (dvs. hvis han/hun utvikler hypotensjon, kramper og andre symptomer), bør ekstra hemodialyseøkter vurderes.

Dersom målet (<15 pre-dialyse US B-linjer) ikke er oppnådd etter 4-6 uker, eller i tilfelle pasienten ikke tåler UF, bør medikamentell behandling (carvedilol, ACEi, ARB) intensivering eller introduksjon vurderes.

Når målet er oppnådd, anbefales det å bekrefte det ved å gjenta målingen av US-B-linjer minst én gang, for eksempel før påfølgende dialyse.

Advarsler:

• Hos pasienter i den aktive armen med initial pre-dialyse US-B-linjer <15 og hos de som oppnår dette målet takket være subtraksjon av kroppsvæsker som utvikler kramper og/eller symptomer på ekstracellulær volumdeplesjon (lav tørrvekt) beslutningen om å øke tørrvekt vekt bør ledsages av tett overvåking av US-B-linjer (dvs. hver dialyseøkt til pasienten stabiliserer seg).
• Hos pasienter med >15 pre-dialyse US-B-linjer som ikke tåler tørrvektreduksjon på grunn av hypotensjon og som er i behandling med hypotensive/kardiobeskyttende legemidler (carvedilol/ACEi), bør dosen av disse legemidlene nedtitreres og stoppes hvis behov for. Disse legemidlene til disse pasientene bør alltid gis etter dialyse (før du legger deg, om natten) i stedet for før dialyse.

Klinisk (pre-dialyse) evaluering av volumstatus I begge gruppene (behandlings- og kontrollgruppe) bør det gjøres en standard pre-dialyse klinisk evaluering av volumstatus, slik det anbefales i god klinisk praksis. Denne evalueringen bør vurdere blodtrykk og endring av blodtrykk over tid, pedalødem, tilstedeværelse/fravær av dyspné, knitring ved lungeauskultasjon (se nedenfor), kroppsvektøkning interdialyse og kroppsvektbane over tid. I den aktive delen av studien bør disse dataene også registreres formelt hver gang US-B-linjemålinger utføres. I kontrollgruppen må evaluering av volumstatus formelt registreres kun ved sammenfall av de ekkokardiografiske studiene.

Følgende skala vil bli brukt for evaluering av Crackles:

1. Ingen knitring
2. Jeg er usikker på tilstedeværelsen av fine sprekker
3. Definitivt fine krakeleringer ved lungebaser
4. Moderat knitring
5. Bilaterale, diffuse krakeleringer

For klinisk ødem vil følgende skala bli brukt:

1. Ingen klinisk ødem
2. Litt gropdannelse (2 mm dybde) uten synlig forvrengning
3. Noe dypere grop (4 mm) uten lett detekterbar forvrengning
4. Merkbart dyp grop (6 mm) med den avhengige ekstremiteten full og hoven
5. Svært dyp grop (8 mm) med den avhengige ekstremiteten kraftig forvrengt

Ekkokardiografiske målinger I både intervensjons- og kontrollarmen vil kardiologer involvert i LUST-studien utføre de ekkokardiografiske målingene ved baseline, 6, 12 og 24 måneder, på en ikke-dialysedag på en torsdag eller fredag, avhengig av dialyseplanen . Disse ekkokardiogrammene er "forskningsekkokardiogrammer". Av denne grunn er det grunnleggende å holde nefrologer blinde om resultatene av disse ekkokardiografiske avlesningene.

Likevel har nefrologer lov til å konsultere en kardiolog (det være seg LUST-kardiologen eller en annen) for et "klinisk ekkokardiogram" hvis og når det oppstår kliniske problemer som krever anvendelse av ekkokardiografiske studier av diagnostiske årsaker eller for å overvåke ethvert underliggende hjerteproblem.

Detaljert informasjon om standardisering av ekkokardiografisk studie er utarbeidet av ekkokardiografivalideringslaboratorium (Dr. Rosa Sicari og Dr. Luna Gargani, IFC CNR, Pisa).

Statistisk analyseplan En total prøvestørrelse på 500 pasienter (250 per gruppe) vil forventes å gi omtrent 80 % kraft til å oppdage en forskjell i det primære endepunktet med en antatt type I feilrate på 0,05, 2-sidig. Etterforskere anslår at 2-års hendelsesraten for det sammensatte endepunktet vil være 45 % i den vanlige pleiegruppen og 30 % (en 33 % risikoreduksjon) i armen med lunge-US-veiledet intervensjon. I henhold til protokoll skal alle pasienter følges i 24 måneder etter randomisering.

Overlevelsesanalyse vil bli utført med Kaplan-Meier og Cox regresjonsmetodene. Manglende baseline kategoriske variabler vil bli erstattet med gjennomsnittet eller medianverdien, etter behov. Effekten av allokeringsarmen på antall US-B-linjer vil bli undersøkt av Linear Mixed Models (LMM).

Forskjellene mellom armene i ekkokardiografiske data (sekundært endepunkt) vil bli sammenlignet med T-test, Mann-Whitney test og lineær modellanalyse, etter behov.

En sekundær analyse av den langsgående utviklingen av US B-linjer og tiden til den første hendelsen og til gjentatte hendelser vil bli utført av Joint Models. Alle analyser vil være basert på prinsippet om intensjon å behandle og vil bli utført ved bruk av SPSS versjon 24, STATA versjon 13. Terskelen for statistisk signifikans vil være 2-sidig med en type I feilrate på 0,05.

Langtidseffekt av intervensjonen For å fange opp eventuell langtidseffekt av studieintervensjonen, vil data om vital status og kardiovaskulære hendelser som oppstod for alle pasienter i live etter intervensjonsperioden bli samlet inn i ytterligere 24 måneder etter studiens slutt .