Lungenwasser durch ultraschallgeführte Behandlung bei Hämodialysepatienten (The Lust Study). (LUST)

Randomisierungsverfahren: Nach der Aufnahme werden die Patienten in 2 Gruppen randomisiert: Behandlung und Kontrolle. Die Randomisierung erfolgt zentrumsweise mit einem Zuteilungsverhältnis von 1:1 und wird vom koordinierenden Zentrum in Reggio Calabria kommuniziert. Eine Zuordnungsverschleierung wird beachtet.

Achtung: Nach dem Prinzip „einmal randomisiert, immer randomisiert“ kann ein Patient, der die Studie abbricht, nicht einfach durch einen neuen ersetzt werden. Auch neue Patienten müssen randomisiert werden.

Validierung der Laborkerndaten: Die im LUST-Projekt/den Teilprojekten zu erhebenden Kerndaten sollten von folgenden Validierungszentren validiert werden:

• CORE LUST STUDIENDATEN Echokardiographische Daten und US-Lungendaten: Dr. Rosa Sicari und Dr. Luna Gargani, CNR Institute of Clinical Physiology of Pisa, Italy (rosas@ifc.cnr.it).

• ZUSÄTZLICHE LUST-PROJEKTE Pulswellengeschwindigkeitsdaten (PWV): Prof. Gerard London, Service d'Hémodialyse, Hôpital F.H. Manhès, Fleury-Mérogis, Frankreich (glondon@club-internet.fr).

  24 Daten zur ambulanten Blutdrucküberwachung (ABPM): Prof. Francesca Mallamaci, Abteilung für Nephrologie, Dialyse und Transplantation und IFC-CNR, Reggio Calabria

Eine Vorschulung zur Messung von US-B-Linien ist eine Voraussetzung für Nephrologen und Kardiologen jedes teilnehmenden Zentrums. Nach der Schulung (Skype-Meeting) wird eine Online-Zertifizierung veröffentlicht, um das Fachwissen aller Nephrologen und Kardiologen der LUST-Studie zu Messungen von US-B-Linien zu bescheinigen.

Jedes teilnehmende Zentrum lädt relevante Studien (Echokardiographie, 24-Stunden-ABPM- und PWV-Daten) auf die LUST-Website hoch und erhält bei Bedarf rechtzeitig ein Feedback von den Validierungszentren.

US-Lunge-Scan-Technik Zu diesem Zweck kann eine Standard-Echokardiographiesonde (3,0 MHz) verwendet werden. Die Untersuchungen sollten in Rückenlage durchgeführt werden. Um Lungenwasser zu erkennen, sollten beide Seiten des Brustkorbs sowohl im vorderen als auch im seitlichen Teil vom zweiten bis zum vierten (auf der rechten Seite bis zum fünften) Interkostalraum, parasternal, in der Mitte der Clavea, anterio-axillar und in der Mitte gescannt werden. Achsellinien, wie zuvor beschrieben (Am J Cardiol 2004;93:1265-70). Eine US-B-Linie ist ein echoreiches, kohärentes US-Bündel auf schmaler Basis, das von der Pleura bis zur Bildschirmgrenze reicht. Diese ausgedehnten Linien (auch Kometen genannt) entstehen aus der Pleuralinie und sollten von Artefakten kurzer Kometen unterschieden werden, die in anderen Regionen vorkommen können. Von der Pleuralinie ausgehende US-B-Linien können entweder lokalisiert oder über die gesamte Lunge verstreut sein und entweder als isolierte US-B-Linien oder in Gruppen (mit einem Abstand > 7 mm zwischen 2 ausgedehnten Kometen) vorhanden sein. Die Summe der US-B-Linien ergibt einen Score, der das Ausmaß der LW-Akkumulation widerspiegelt. Wenn Sie keine US-B-Leitung erkennen, ist die Punktzahl 0.

Die Ermittler warnen die an der Studie beteiligten Ärzte vor festen US-B-Leitungen, die nicht auf Lungenwasser, sondern auf Fibrose oder entzündliche Prozesse zurückzuführen seien. Diese Kometen sollten registriert, aber nicht als US-B-Linien gezählt werden. Die Ursache, die diesen Artefakten zugrunde liegt, sollte beschrieben werden.

Bei Patienten, die dem aktiven Arm der Studie zugeordnet sind, wird jede Entscheidung über eine Gewichtsreduktion von Nephrologen nur auf der Grundlage von US-Scans vor der Dialyse getroffen. Allerdings muss auch die Messung der US-B-Leitungen nach der Dialyse durchgeführt und registriert werden. Sowohl im aktiven als auch im Kontrollarm werden parallel zur echokardiographischen Untersuchung US-Scans durch den lokalen Kardiologen durchgeführt. Entscheidend für den Zweck dieser Studie ist, dass Kardiologen die an der LUST-Studie beteiligten Nephrologen bezüglich der Anzahl der US-B-Linien der Patienten der Kontrollgruppe verblindet halten.

Zeitliche Koordinierung

• Bei Patienten, die dem Kontrollarm und dem aktiven Arm zugeteilt wurden, sollten US-B-Linien zu Studienbeginn und nach 6, 12 und 24 Monaten vom lokalen Kardiologen an einem Nicht-Dialysetag, je nachdem, entweder an einem Donnerstag oder einem Freitag, durchgeführt werden den Dialyseplan.
• Bei Patienten, die dem Behandlungsarm zugeordnet sind, sollte die Anwendung von US-B-Scans wie folgt durchgeführt werden:
• Bei Patienten mit weniger als 15 US-B-Linien wird die Ultrafiltration (UF) nicht modifiziert und die Überwachung der US-B-Linien wird vom Nephrologen in monatlichen Abständen durchgeführt;
• Bei Patienten mit mehr als 15 US-B-Linien (entweder zu Studienbeginn oder bei einem der monatlichen US-B-Lungenscans) wird eine UF durchgeführt, indem längere und/oder zusätzliche Dialysen geplant werden (siehe unten). Bei diesen Patienten wird die Überwachung der US-B-Linien vor und nach der Dialyse mindestens einmal wöchentlich wiederholt, bis das Ziel erreicht ist (siehe nächster Abschnitt).
• Darüber hinaus können bei Patienten im aktiven Arm US-Lungenscans vor und nach der Dialyse nach Ermessen des Nephrologen wiederholt werden, d. h. wann immer er es für sinnvoll hält, diese Technik zur Überwachung des Volumenstatus des Patienten anzuwenden B. bei einem Patienten mit <15 US-B-Linien, der anschließend einen Anstieg des Körpergewichts zeigt, oder bei einem Patienten, der während der Dialyse eine Hypotonie oder ausgeprägte Hypotonie-Episoden entwickelt.

Kurz gesagt, in der Behandlungsgruppe wird die Überwachung einmal pro Woche (vor und nach der Dialyse) oder sogar häufiger geplant, wenn der Nephrologe glaubt, dass eine häufigere Überwachung nützlich sein kann, um das gewünschte UF-Ziel zu verfolgen. Wenn die Anzahl der US-B-Leitungen unter 15 fällt, werden die Messungen in monatlichen Abständen wiederholt.

Gewichtsreduktion bei Patienten mit mehr als 15 US-B Linien

Bei Patienten, die in den Behandlungsarm randomisiert wurden und eine Anzahl von US-B-Linien > 15 aufweisen, ist eine Verringerung des Trockengewichts erforderlich, um das Lungenwasser zu reduzieren, gemäß dem folgenden Schema, das aus einer Pilotstudie am Koordinierungszentrum und an der Iasi-Nephrologie abgeleitet wurde Einheit:

• 15-30 US-B-Linien: Reduzieren Sie das Trockengewicht um 300 g in der folgenden Woche (ca. 100 g pro Sitzung)
• 31-40 US-B-Linien: Reduzieren Sie das Trockengewicht um 450 g in der folgenden Woche (ca. 150 g pro Sitzung)
• > 40 US-B-Linien: Reduzieren Sie das Trockengewicht um 600 g in der nächsten Woche (ca. 200 g pro Sitzung).

Versuche, das Trockengewicht gemäß dem vorherigen Schema zu verringern, sollten fortgesetzt werden, bis das Ziel der US-B-Linien (<15) erreicht ist. Wenn der Patient Versuche zur Verringerung des Trockengewichts über 2 Wochen nicht toleriert (d. h. wenn er/sie Hypotonie, Krämpfe und andere Symptome entwickelt), sollten zusätzliche Hämodialysesitzungen in Betracht gezogen werden.

Wenn das Ziel (<15 US-B-Linien vor der Dialyse) nach 4-6 Wochen nicht erreicht wird oder der Patient UF nicht verträgt, sollte eine medikamentöse Behandlung (Carvedilol, ACEi, ARB) intensiviert oder eingeführt werden.

Ist das Ziel erreicht, empfiehlt es sich, dieses durch mindestens einmalige Wiederholung der Messung der US-B-Linien zu bestätigen, beispielsweise vor der folgenden Dialyse.

Warnungen:

• Bei Patienten im aktiven Arm mit anfänglichen Prädialyse-US-B-Linien < 15 und bei Patienten, die dieses Ziel dank Körperflüssigkeitsentzug erreichen, die Krämpfe und/oder Symptome eines extrazellulären Volumenmangels (niedriges Trockengewicht) entwickeln, die Entscheidung, die Trockenheit zu erhöhen Gewicht sollte von einer engmaschigen Überwachung der US-B-Leitungen begleitet werden (d.h. jeder Dialysesitzung, bis sich der Patient stabilisiert hat).
• Bei Patienten mit >15 US-B-Linien vor der Dialyse, die eine Abnahme des Trockengewichts aufgrund von Hypotonie nicht tolerieren und die mit blutdrucksenkenden/kardioprotektiven Arzneimitteln (Carvedilol/ACEi) behandelt werden, sollte die Dosis dieser Arzneimittel heruntertitriert und gegebenenfalls abgesetzt werden erforderlich. Diese Medikamente sollten bei diesen Patienten immer nach der Dialyse (vor dem Schlafengehen, nachts) und nicht vor der Dialyse verabreicht werden.

Klinische (vor der Dialyse) Bewertung des Volumenstatus In beiden Gruppen (Behandlungs- und Kontrollgruppe) sollte eine standardmäßige klinische Bewertung des Volumenstatus vor der Dialyse durchgeführt werden, wie es in der guten klinischen Praxis empfohlen wird. Diese Bewertung sollte den Blutdruck und die Veränderung des Blutdrucks im Laufe der Zeit, Pedalödeme, Vorhandensein/Fehlen von Dyspnoe, Knistern bei der Lungenauskultation (siehe unten), die Zunahme des Körpergewichts während der Dialyse und die Entwicklung des Körpergewichts im Laufe der Zeit berücksichtigen. Im aktiven Arm der Studie sollten diese Daten auch formell registriert werden, wenn Messungen an US-B-Leitungen durchgeführt werden. In der Kontrollgruppe muss die Bewertung des Volumenstatus nur in Übereinstimmung mit den echokardiographischen Untersuchungen formal registriert werden.

Die folgende Skala wird für die Bewertung von Crackles verwendet:

1. Kein Knistern
2. Ich bin unsicher über das Vorhandensein von feinen Knistern
3. Eindeutige feine Knistern an den Lungenbasen
4. Mäßiges Knistern
5. Beidseitiges, diffuses Knistern

Für klinische Ödeme wird die folgende Skala verwendet:

1. Kein klinisches Ödem
2. Leichte Lochfraßbildung (2 mm tief) ohne sichtbare Verzerrung
3. Etwas tiefere Grube (4 mm) ohne leicht erkennbare Verzerrung
4. Auffällig tiefe Grübchen (6 mm) mit voll und geschwollener abhängiger Extremität
5. Sehr tiefe Grübchen (8 mm) mit stark verzerrtem abhängigem Ende

Echokardiographische Messungen Sowohl im Interventions- als auch im Kontrollarm führen an der LUST-Studie beteiligte Kardiologen die echokardiographischen Messungen zu Studienbeginn, nach 6, 12 und 24 Monaten, an einem donnerstags oder freitags, je nach Dialyseplan, durch . Diese Echokardiogramme sind „Forschungsechokardiogramme“. Aus diesem Grund ist es von grundlegender Bedeutung, Nephrologen bezüglich der Ergebnisse dieser echokardiographischen Messungen blind zu halten.

Dennoch dürfen Nephrologen einen Kardiologen (sei es der LUST-Kardiologe oder ein anderer) für ein "klinisches Echokardiogramm" konsultieren, wenn und wenn klinische Probleme auftreten, die die Anwendung echokardiografischer Untersuchungen aus diagnostischen Gründen oder zur Überwachung eines zugrunde liegenden Herzproblems erfordern.

Ausführliche Informationen zur Standardisierung echokardiographischer Untersuchungen wurden vom Echokardiographie-Validierungslabor (Dr. Rosa Sicari und Dr. Luna Gargani, IFC CNR, Pisa).

Statistischer Analyseplan Es wird erwartet, dass eine Gesamtstichprobengröße von 500 Patienten (250 pro Gruppe) eine ungefähr 80-prozentige Trennschärfe liefert, um einen Unterschied beim primären Endpunkt mit einer angenommenen Fehlerquote 1. Art von 0,05 zu erkennen. 2-seitig. Die Forscher schätzen, dass die 2-Jahres-Ereignisrate für den kombinierten Endpunkt 45 % in der Gruppe mit üblicher Versorgung und 30 % (eine 33 %ige Risikominderung) im Arm mit der Lungen-US-gesteuerten Intervention betragen würde. Gemäß Protokoll werden alle Patienten nach der Randomisierung 24 Monate lang nachbeobachtet.

Die Überlebensanalyse wird mit den Kaplan-Meier- und Cox-Regressionsmethoden durchgeführt. Fehlende kategoriale Basisvariablen werden gegebenenfalls durch den Mittel- oder Medianwert ersetzt. Die Auswirkung des Allokationsarms auf die Anzahl der US-B-Leitungen wird mit Linear Mixed Models (LMM) untersucht.

Die Unterschiede zwischen den Armen in den echokardiographischen Daten (sekundärer Endpunkt) werden je nach Bedarf mit T-Test, Mann-Whitney-Test und linearer Modellanalyse verglichen.

Eine sekundäre Analyse der Längsentwicklung von US-B-Linien und der Zeit bis zum ersten Ereignis und bis zu wiederholten Ereignissen wird von den Joint Models durchgeführt. Alle Analysen basieren auf dem Intention-to-treat-Prinzip und werden mit SPSS Version 24, STATA Version 13 durchgeführt. Der Schwellenwert für die statistische Signifikanz wird zweiseitig mit einer Fehlerquote 1. Art von 0,05 sein.

Langzeitwirkung der Intervention Um eine Langzeitwirkung der Studienintervention zu erfassen, werden die Daten zum Vitalzustand und zu kardiovaskulären Ereignissen aller Patienten, die nach dem Interventionszeitraum am Leben waren, für weitere 24 Monate nach Studienende erhoben .