Água pulmonar por tratamento guiado por ultrassom em pacientes em hemodiálise (The Lust Study). (LUST)

Procedimento de randomização: Após a inscrição, os pacientes serão randomizados em 2 grupos: tratamento e controle. A randomização será realizada por centro, com proporção de alocação de 1:1, e será comunicada pelo centro coordenador em Reggio Calabria. Uma ocultação de alocação será observada.

Aviso: com base no princípio "uma vez randomizado, sempre randomizado", se um paciente desistir do estudo, ele não pode simplesmente ser substituído por um novo. Novos pacientes também devem ser randomizados.

Validação dos dados principais do laboratório: Os dados principais a recolher no projeto/subprojetos LUST devem ser validados pelos seguintes centros de validação:

• DADOS DO ESTUDO CORE LUST Dados ecocardiográficos e dados pulmonares de US: Dra. Rosa Sicari e Dra. Luna Gargani, Instituto CNR de Fisiologia Clínica de Pisa, Itália (rosas@ifc.cnr.it).

• PROJETOS AUXILIARES LUST Dados de velocidade de onda de pulso (PWV): Prof. Gerard London, Service d'Hémodialyse, Hôpital F.H. Manhès, Fleury-Mérogis, França (glondon@club-internet.fr).

  24 Dados de Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA): Prof. Francesca Mallamaci, Nefrologia, Unidade de Diálise e Transplante e IFC-CNR, Reggio Calabria

O treinamento preliminar na medição das linhas US-B é um pré-requisito para nefrologistas e cardiologistas de cada centro participante. Após o treinamento (reunião do Skype), uma certificação online será lançada para atestar o nível de conhecimento sobre medições de linhas US-B de todos os nefrologistas e cardiologistas do estudo LUST.

Cada centro participante fará upload dos estudos pertinentes (ecocardiografia, MAPA 24h e dados de PWV) no site do LUST e receberá oportunamente um feedback dos centros de validação, sempre que necessário.

Técnica de US Lung Scan Uma sonda de ecocardiografia padrão (3,0 MHz) pode ser usada para essa finalidade. Os exames devem ser realizados na posição supina. Para detectar água no pulmão, ambos os lados do tórax devem ser escaneados na parte anterior e lateral do segundo ao quarto (do lado direito ao quinto) espaços intercostais, paraesternal, clavícula média, ântero-axilar e médio- linhas axilares, conforme descrito anteriormente (Am J Cardiol 2004;93:1265-70). Uma linha US-B é um feixe de US hiperecóico e coerente em uma base estreita que vai da pleura até o limite da tela. Essas linhas estendidas (também chamadas de cometas) surgem da linha pleural e devem ser diferenciadas dos artefatos de cometas curtos que podem existir em outras regiões. As linhas US-B a partir da linha pleural podem ser localizadas ou espalhadas por todo o pulmão e estar presentes como linhas US-B isoladas ou em grupos (com uma distância > 7 mm entre 2 cometas estendidos). A soma das linhas US-B produz uma pontuação que reflete a extensão do acúmulo de LW. Se você não detectar nenhuma linha US-B, a pontuação será 0.

Os investigadores alertam os médicos que participam do estudo sobre linhas US-B fixas, não devido à água nos pulmões, mas a fibrose ou processos inflamatórios. Esses cometas devem ser registrados, mas não contados como linhas US-B. A causa subjacente a estes artefactos deve ser descrita.

Em pacientes alocados para o braço ativo do estudo, qualquer decisão sobre redução de peso será tomada por Nefrologistas apenas com base em US-scans pré-diálise. No entanto, também a medição das linhas US-B pós-diálise deve ser realizada e registrada. No braço ativo e também no braço de controle, os exames de US serão realizados pelo cardiologista local em coincidência com o estudo ecocardiográfico. É crucial para o propósito deste estudo que os cardiologistas mantenham os nefrologistas envolvidos no estudo LUST cegos em relação ao número de linhas US-B dos pacientes do grupo controle.

Tempo

• Em pacientes alocados nos braços controle e ativo, as linhas de US-B devem ser realizadas no início e aos 6, 12 e 24 meses pelo cardiologista local, em um dia sem diálise na quinta ou na sexta-feira, dependendo o esquema de diálise.
• Em pacientes alocados no braço de tratamento, a aplicação de varreduras US-B deve ser realizada da seguinte forma:
• Em pacientes com menos de 15 linhas US-B, a ultrafiltração (UF) não será modificada e o monitoramento das linhas US-B será feito pelo nefrologista em intervalos mensais;
• Em pacientes com mais de 15 linhas US-B (na linha de base ou em qualquer uma das varreduras pulmonares US-B mensais), a UF será realizada agendando diálises mais longas e/ou adicionais (veja abaixo). Nesses pacientes, o monitoramento das linhas -B pré-diálise e pós-diálise do US será repetido pelo menos uma vez por semana, até que o objetivo seja alcançado (ver próxima seção).
• Além disso, em pacientes no braço ativo, a US pulmonar pré e pós-diálise pode ser repetida a critério do nefrologista, ou seja, sempre que ele acreditar que pode ser útil aplicar esta técnica para monitorar o estado volêmico do paciente , por exemplo, em um paciente com menos de 15 linhas US-B que subsequentemente manifesta um aumento no peso corporal ou em um paciente que desenvolve hipotensão ou episódios de hipotensão franca durante a diálise.

Resumidamente, no grupo de tratamento, o monitoramento é agendado uma vez por semana (antes e após a diálise), ou ainda mais frequentemente se o nefrologista acreditar que um monitoramento mais frequente pode ser útil para rastrear a meta de UF desejada. Quando o número de linhas US-B cair abaixo de 15, as medições serão repetidas em intervalos mensais.

Redução de peso em pacientes com mais de 15 linhas US-B

Em pacientes randomizados para o braço de tratamento e com um número de linhas US-B > 15, é necessária uma diminuição do peso seco para reduzir a água pulmonar, de acordo com o seguinte esquema derivado de um estudo piloto no centro coordenador e no Iasi Nephrology Unidade:

• 15-30 linhas US-B: diminuir o peso seco em 300 g na semana seguinte (cerca de 100 g por sessão)
• 31-40 linhas US-B: diminuir o peso seco em 450 g na semana seguinte (cerca de 150 g por sessão)
• > 40 linhas US-B: diminuir o peso seco em 600 g na próxima semana (cerca de 200 g por sessão).

As tentativas de diminuir o peso seco de acordo com o esquema anterior devem continuar até que a meta das linhas US-B (<15) seja atingida. Se o paciente não tolerar tentativas de diminuir o peso seco por 2 semanas (ou seja, se desenvolver hipotensão, cãibras e outros sintomas), sessões extras de hemodiálise devem ser consideradas.

Se o objetivo (<15 linhas B de US pré-diálise) não for alcançado após 4-6 semanas, ou caso o paciente não tolere a UF, deve-se considerar a intensificação ou introdução do tratamento medicamentoso (carvedilol, IECA, BRA).

Uma vez alcançado o objetivo, recomenda-se confirmá-lo repetindo a medição das linhas US-B pelo menos uma vez, por exemplo, antes da diálise seguinte.

Avisos:

• Em pacientes no braço ativo com linhas US-B iniciais pré-diálise <15 e naqueles que atingem esse objetivo graças à subtração de fluidos corporais que desenvolvem cãibras e/ou sintomas de depleção do volume extracelular (baixo peso seco), a decisão de aumentar o o peso deve ser acompanhado por um monitoramento próximo das linhas US-B (ou seja, cada sessão de diálise até a estabilização do paciente).
• Em pacientes com >15 linhas US-B pré-diálise que não toleram a diminuição do peso seco devido à hipotensão e que estão em tratamento com drogas hipotensoras/cardioprotetoras (carvedilol/ECAi), a dose dessas drogas deve ser diminuída e interrompida, se necessário. Esses medicamentos nesses pacientes devem ser sempre administrados após a diálise (antes de dormir, à noite) e não antes da diálise.

Avaliação clínica (pré-diálise) do estado do volume Em ambos os grupos (grupo de tratamento e grupo de controle), deve ser feita uma avaliação clínica pré-diálise padrão do estado do volume, conforme recomendado na boa prática clínica. Essa avaliação deve considerar pressão arterial e alteração da pressão arterial ao longo do tempo, edema de pedal, presença/ausência de dispneia, crepitações na ausculta pulmonar (ver abaixo), ganho de peso corporal interdiálise e trajetória do peso corporal ao longo do tempo. No braço ativo do estudo, esses dados também devem ser registrados formalmente sempre que forem feitas medições das linhas US-B. No grupo controle, a avaliação do estado volêmico precisa ser registrada formalmente apenas na coincidência dos estudos ecocardiográficos.

A seguinte escala será utilizada para a avaliação dos Crepitações:

1. Sem crepitações
2. Estou incerto sobre a presença de crepitações finas
3. Crepitações finas definidas nas bases pulmonares
4. Crepitações moderadas
5. Crepitações difusas bilaterais

Para edema clínico, será utilizada a seguinte escala:

1. Sem edema clínico
2. Leve corrosão (profundidade de 2 mm) sem distorção visível
3. Poço um pouco mais profundo (4 mm) sem distorção facilmente detectável
4. Fossa visivelmente profunda (6 mm) com a extremidade dependente cheia e inchada
5. Fossa muito profunda (8 mm) com a extremidade dependente grosseiramente distorcida

Medições ecocardiográficas Tanto no braço de intervenção quanto no braço de controle, os cardiologistas envolvidos no estudo LUST realizarão as medições ecocardiográficas na linha de base, 6, 12 e 24 meses, em um dia sem diálise na quinta ou na sexta-feira, dependendo do cronograma de diálise . Esses ecocardiogramas são "ecocardiogramas de pesquisa". Por esta razão, é fundamental manter os nefrologistas cegos sobre os resultados dessas leituras ecocardiográficas.

No entanto, os nefrologistas podem consultar um cardiologista (seja ele o cardiologista do LUST ou outro) para um "ecocardiograma clínico" se e quando surgirem problemas clínicos que exijam a aplicação de estudos ecocardiográficos para fins de diagnóstico ou monitoramento de qualquer problema cardíaco subjacente.

Informações detalhadas sobre a padronização do estudo ecocardiográfico foram preparadas pelo laboratório de validação de ecocardiografia (Dr. Rosa Sicari e Dra. Luna Gargani, IFC CNR, Pisa).

Plano de análise estatística Espera-se que um tamanho total de amostra de 500 pacientes (250 por grupo) forneça aproximadamente 80% de poder para detectar uma diferença no ponto final primário com uma taxa de erro tipo I assumida de 0,05, 2 lados. Os investigadores estimam que a taxa de eventos de 2 anos para o desfecho composto seria de 45% no grupo de tratamento usual e 30% (uma redução de risco de 33%) no braço com a intervenção pulmonar guiada por US. De acordo com o protocolo, todos os pacientes serão acompanhados por 24 meses após a randomização.

A análise de sobrevida será realizada pelos métodos de regressão de Kaplan-Meier e Cox. As variáveis ​​categóricas de linha de base ausentes serão substituídas pelo valor médio ou mediano, conforme apropriado. O efeito do braço de alocação no número de linhas US-B será investigado por Modelos Lineares Mistos (LMM).

As diferenças entre os braços nos dados ecocardiográficos (ponto final secundário) serão comparadas pelo teste T, teste de Mann-Whitney e análise de modelo linear, conforme apropriado.

Uma análise secundária da evolução longitudinal das linhas US B e do tempo para o primeiro evento e para eventos repetidos será realizada pelos Joint Models. Todas as análises serão baseadas no princípio da intenção de tratar e serão realizadas utilizando o SPSS versão 24, STATA versão 13. O limite para significância estatística será bilateral com uma taxa de erro tipo I de 0,05.

Efeito a longo prazo da intervenção Para capturar qualquer efeito a longo prazo da intervenção do estudo, os dados sobre o estado vital e os eventos cardiovasculares ocorridos em todos os pacientes vivos após o período de intervenção serão coletados por mais 24 meses após o final do estudo .