Longwater door echogeleide behandeling bij hemodialysepatiënten (The Lust Study). (LUST)

Randomisatieprocedure: Na inschrijving worden patiënten gerandomiseerd in 2 groepen: behandeling en controle. De randomisatie zal per centrum worden uitgevoerd, met een toewijzingsverhouding van 1:1, en zal worden gecommuniceerd door het coördinerende centrum in Reggio Calabria. Er zal een toewijzingsverhulling worden waargenomen.

Waarschuwing: op basis van het principe "eens gerandomiseerd, altijd gerandomiseerd", kan een patiënt die uit de studie valt, niet zomaar vervangen worden door een nieuwe. Ook nieuwe patiënten moeten gerandomiseerd worden.

Validatie van kernlaboratoriumgegevens: De kerngegevens die in het LUST-project/de deelprojecten moeten worden verzameld, moeten worden gevalideerd door de volgende validatiecentra:

• CORE LUST STUDY GEGEVENS Echocardiografische gegevens en US-longgegevens: Dr. Rosa Sicari en Dr. Luna Gargani, CNR Instituut voor Klinische Fysiologie van Pisa, Italië (rosas@ifc.cnr.it).

• AANVULLENDE LUSTPROJECTEN Pulse Wave Velocity data (PWV): Prof. Gerard London, Service d'Hémodialyse, Hôpital F.H. Manhès, Fleury-Mérogis, Frankrijk (glondon@club-internet.fr).

  24 Ambulante bloeddrukmonitoring (ABPM) gegevens: Prof. Francesca Mallamaci, afdeling Nefrologie, Dialyse en Transplantatie en IFC-CNR, Reggio Calabria

Voorafgaande training in het meten van USB-lijnen is een eerste vereiste voor nefrologen en cardiologen van elk deelnemend centrum. Na training (Skype-bijeenkomst) zal een online certificering worden vrijgegeven om het expertiseniveau over US-B-lijnmetingen van alle LUST-onderzoeksnefrologen en cardiologen te certificeren.

Elk deelnemend centrum zal relevante onderzoeken (echocardiografie, 24-uurs ABPM- en PWV-gegevens) uploaden naar de LUST-website en zal tijdig feedback ontvangen van de validatiecentra, wanneer dat nodig is.

US Lung Scan-techniek Hiervoor kan een standaard (3,0 MHz) echocardiografiesonde worden gebruikt. Onderzoeken moeten in rugligging worden uitgevoerd. Om longwater te detecteren, moeten beide zijden van de borstkas worden gescand, zowel in het voorste als in het laterale deel van de tweede tot de vierde (aan de rechterkant tot de vijfde) intercostale ruimte, bij parasternale, mid clavea, anterio-axillair en mid- oksellijnen, zoals eerder beschreven (Am J Cardiol 2004;93:1265-70). Een US-B-lijn is een hyperechoïsche, coherente US-bundel met een smalle basis die loopt van het borstvlies tot aan de rand van het scherm. Deze verlengde lijnen (ook kometen genoemd) komen voort uit de pleurale lijn en moeten worden onderscheiden van de artefacten van korte kometen die in andere regio's kunnen voorkomen. US-B-lijnen vanaf de pleurale lijn kunnen gelokaliseerd zijn of verspreid over de hele long en aanwezig zijn als geïsoleerde US-B-lijnen of in groepen (met een afstand >7 mm tussen 2 uitgestrekte kometen). De som van de US-B-lijnen produceert een score die de mate van LW-accumulatie weergeeft. Als u geen US-B-lijn detecteert, is de score 0.

De onderzoekers waarschuwen de artsen die aan het onderzoek deelnemen voor vaste US-B-lijnen, niet vanwege longwater maar vanwege fibrose of ontstekingsprocessen. Deze kometen moeten worden geregistreerd, maar niet worden meegeteld als US-B-lijnen. De oorzaak die aan deze artefacten ten grondslag ligt, moet worden beschreven.

Bij patiënten die zijn toegewezen aan de actieve arm van de studie, zal elke beslissing over gewichtsvermindering alleen door nefrologen worden genomen op basis van pre-dialyse US-scans. Maar ook na de dialyse moeten USB-lijnenmetingen worden uitgevoerd en geregistreerd. In de actieve en ook in de controlearm zullen gelijktijdig met het echocardiografisch onderzoek US-scans worden gemaakt door de lokale cardioloog. Voor het doel van dit onderzoek is het cruciaal dat cardiologen nefrologen betrokken bij het LUST-onderzoek blind houden voor het aantal US-B-lijnen van patiënten van de controlegroep.

Tijdstip

• Bij patiënten die zijn toegewezen aan de controlearm en de actieve arm, moeten US-B-lijnen worden uitgevoerd bij baseline en na 6, 12 en 24 maanden door de plaatselijke cardioloog, op een niet-dialysedag op donderdag of vrijdag, afhankelijk van het dialyseschema.
• Bij patiënten die zijn ingedeeld in de behandelingsarm, moet de toepassing van US-B-scans als volgt worden uitgevoerd:
• Bij patiënten met minder dan 15 US-B-lijnen wordt ultrafiltratie (UF) niet aangepast en wordt de controle van de US-B-lijnen maandelijks uitgevoerd door de nefroloog;
• Bij patiënten met meer dan 15 US-B-lijnen (bij aanvang of bij een van de maandelijkse US-B-longscans) wordt UF uitgevoerd door langere en/of aanvullende dialyses in te plannen (zie hieronder). Bij deze patiënten zal de monitoring van US pre-dialyse- en post-dialyse-B-lijnen minstens één keer per week worden herhaald, totdat het doel is bereikt (zie volgende paragraaf).
• Bovendien kunnen bij patiënten in de actieve arm pre- en postdialyse US-longscans worden herhaald naar goeddunken van de nefroloog, d.w.z. telkens wanneer hij/zij denkt dat het nuttig kan zijn om deze techniek toe te passen om de volumestatus van de patiënt te bewaken. , bijvoorbeeld bij een patiënt met <15 US-B-lijnen die vervolgens een toename van het lichaamsgewicht vertoont of bij een patiënt die tijdens dialyse hypotensie of openlijke hypotensieve episodes ontwikkelt.

Kortom, in de behandelgroep wordt één keer per week gecontroleerd (voor en na dialyse), of zelfs vaker als de nefroloog denkt dat een frequentere monitoring nuttig kan zijn om het gewenste UF-doel te volgen. Wanneer het aantal US-B-lijnen onder de 15 komt, worden de metingen maandelijks herhaald.

Gewichtsvermindering bij patiënten met meer dan 15 US-B-lijnen

Bij patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsarm en met een aantal US-B-lijnen >15, is een afname van het drooggewicht vereist om longvocht te verminderen, volgens het volgende schema afgeleid uit een pilootstudie in het coördinatiecentrum en in de Iasi Nephrology Eenheid:

• 15-30 US-B-lijnen: verminder het drooggewicht met 300 g in de volgende week (ongeveer 100 g per sessie)
• 31-40 US-B-lijnen: drooggewicht met 450 g verminderen in de volgende week (ongeveer 150 g per sessie)
• > 40 US-B-lijnen: drooggewicht met 600 g verminderen in de loop van de volgende week (ongeveer 200 g per sessie).

Pogingen om het drooggewicht te verlagen volgens het vorige schema moeten worden voortgezet totdat het doel van de US-B-lijnen (<15) is bereikt. Als de patiënt gedurende 2 weken geen pogingen tolereert om het droge gewicht te verminderen (d.w.z. als hij/zij hypotensie, krampen en andere symptomen ontwikkelt), moeten extra hemodialysesessies worden overwogen.

Als het doel (<15 pre-dialyse US B-lijnen) na 4-6 weken niet wordt bereikt, of als de patiënt UF niet verdraagt, moet intensivering of introductie van medicamenteuze behandeling (carvedilol, ACEi, ARB) worden overwogen.

Als het doel eenmaal is bereikt, wordt aanbevolen om dit te bevestigen door de meting van de US-B-lijnen minstens één keer te herhalen, bijvoorbeeld voor de volgende dialyse.

Waarschuwingen:

• Bij patiënten in de actieve arm met initiële pre-dialyse US-B-lijnen <15 en bij degenen die dit doel bereiken dankzij het aftrekken van lichaamsvloeistoffen die krampen en/of symptomen van extracellulaire volumedepletie (laag droog gewicht) ontwikkelen, moet de beslissing om het droge gewicht moet vergezeld gaan van nauwlettend toezicht op de US-B-lijnen (d.w.z. elke dialysesessie totdat de patiënt stabiliseert).
• Bij patiënten met >15 pre-dialyse US-B-lijnen die geen droge gewichtsafname tolereren als gevolg van hypotensie en die behandeld worden met hypotensieve/cardioprotectieve geneesmiddelen (carvedilol/ACEi), dient de dosering van deze geneesmiddelen te worden verlaagd en te worden gestaakt, indien nodig zijn. Deze geneesmiddelen moeten bij deze patiënten altijd na de dialyse worden gegeven (voor het slapengaan, 's avonds) in plaats van vóór de dialyse.

Klinische (predialyse) evaluatie van de volumestatus In beide groepen (behandelings- en controlegroep) dient een standaard predialyse klinische evaluatie van de volumestatus te worden uitgevoerd, zoals wordt aanbevolen in goede klinische praktijken. Bij deze evaluatie moet rekening worden gehouden met de bloeddruk en de verandering van de bloeddruk in de loop van de tijd, pedaaloedeem, aan-/afwezigheid van kortademigheid, gekraak bij longauscultatie (zie hieronder), toename van het lichaamsgewicht tussen dialyse en het traject van het lichaamsgewicht in de loop van de tijd. In de actieve tak van het onderzoek moeten deze gegevens ook formeel worden geregistreerd wanneer metingen van de US-B-lijn worden uitgevoerd. In de controlegroep hoeft de evaluatie van de volumestatus alleen formeel te worden geregistreerd als de echocardiografische onderzoeken samenvallen.

De volgende schaal zal worden gebruikt voor de evaluatie van Crackles:

1. Geen gekraak
2. Ik ben onzeker over de aanwezigheid van fijn gekraak
3. Duidelijk fijn gekraak aan de longen
4. Matig gekraak
5. Bilateraal, diffuus gekraak

Voor klinisch oedeem wordt de volgende schaal gebruikt:

1. Geen klinisch oedeem
2. Lichte pitting (2 mm diepte) zonder zichtbare vervorming
3. Iets diepere put (4 mm) zonder direct waarneembare vervorming
4. Opvallend diepe put (6 mm) met de hangende extremiteit vol en gezwollen
5. Zeer diepe put (8 mm) met de hangende extremiteit schromelijk vervormd

Echocardiografische metingen In zowel de interventie- als de controle-arm voeren cardiologen die betrokken zijn bij de LUST-studie de echocardiografische metingen uit bij baseline, 6, 12 en 24 maanden, op een niet-dialysedag op donderdag of vrijdag, afhankelijk van het dialyseschema . Deze echocardiogrammen zijn "onderzoeksechocardiogrammen". Om deze reden is het van fundamenteel belang om nefrologen blind te houden voor de resultaten van deze echocardiografische metingen.

Niettemin mogen nefrologen een cardioloog raadplegen (of het nu de LUST-cardioloog is of een andere) voor een "klinisch echocardiogram" als en wanneer zich klinische problemen voordoen die de toepassing van echocardiografisch onderzoek vereisen om diagnostische redenen of voor het bewaken van een onderliggend hartprobleem.

Gedetailleerde informatie over standaardisatie van echocardiografisch onderzoek is opgesteld door het validatielaboratorium voor echocardiografie (Dr. Rosa Sicari en Dr. Luna Gargani, IFC CNR, Pisa).

Statistisch analyseplan Een totale steekproefomvang van 500 patiënten (250 per groep) zal naar verwachting ongeveer 80% vermogen leveren om een ​​verschil in het primaire eindpunt te detecteren met een verondersteld type I-foutpercentage van 0,05, 2-zijdig. Onderzoekers schatten dat het percentage voorvallen na 2 jaar voor het samengestelde eindpunt 45% zou zijn in de groep met gebruikelijke zorg en 30% (een risicovermindering van 33%) in de arm met de long-door de VS geleide interventie. Volgens het protocol zullen alle patiënten gedurende 24 maanden na randomisatie worden gevolgd.

Overlevingsanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van de Kaplan-Meier- en de Cox-regressiemethoden. Ontbrekende categorische basisvariabelen worden vervangen door de gemiddelde of mediaanwaarde, naargelang het geval. Het effect van de allocatiearm op het aantal US-B lijnen wordt onderzocht door Linear Mixed Models (LMM).

De verschillen tussen de armen in echocardiografische gegevens (secundair eindpunt) zullen worden vergeleken door middel van T-Test, Mann-Whitney-test en lineaire modelanalyse, indien van toepassing.

Een secundaire analyse van de longitudinale evolutie van US B-lijnen en de tijd tot de eerste gebeurtenis en tot herhaalde gebeurtenissen zal worden uitgevoerd door de Joint Models. Alle analyses zijn gebaseerd op het principe van intention to treat en worden uitgevoerd met SPSS versie 24, STATA versie 13. De drempel voor statistische significantie zal tweezijdig zijn met een type I-foutpercentage van 0,05.

Langetermijneffect van de interventie Om enig langetermijneffect van de studieinterventie vast te leggen, zullen gegevens over de vitale status en cardiovasculaire gebeurtenissen die zich voordeden bij alle patiënten die na de interventieperiode in leven waren, worden verzameld gedurende nog eens 24 maanden na het einde van de studie .