Acqua polmonare mediante trattamento guidato da ultrasuoni nei pazienti in emodialisi (The Lust Study). (LUST)

Procedura di randomizzazione: dopo l'arruolamento, i pazienti saranno randomizzati in 2 gruppi: trattamento e controllo. La randomizzazione sarà effettuata per centro, con un rapporto di allocazione 1:1, e sarà comunicata dal centro coordinatore di Reggio Calabria. Verrà osservato un occultamento dell'allocazione.

Attenzione: in base al principio "una volta randomizzato, sempre randomizzato", se un paziente abbandona lo studio non può essere semplicemente sostituito da uno nuovo. Anche i nuovi pazienti devono essere randomizzati.

Convalida dei dati di laboratorio di base: i dati di base da raccogliere nel progetto/sottoprogetti LUST devono essere convalidati dai seguenti centri di convalida:

• CORE LUST STUDY DATA Dati ecocardiografici e US-polmone: Dott.ssa Rosa Sicari e Dott.ssa Luna Gargani, Istituto di Fisiologia Clinica CNR di Pisa, Italia (rosas@ifc.cnr.it).

• PROGETTI ACCILLARI DI LUST Pulse Wave Velocity data (PWV): Prof. Gerard London, Service d'Hémodialyse, Hôpital F.H. Manhès, Fleury-Mérogis, Francia (glondon@club-internet.fr).

  24 Dati Monitoraggio Ambulatoriale della Pressione Arteriosa (ABPM): Prof.ssa Francesca Mallamaci, Unità di Nefrologia, Dialisi e Trapianti e IFC-CNR, Reggio Calabria

La formazione preliminare sulla misurazione delle linee US-B è un pre-requisito per Nefrologi e Cardiologi di ciascun centro partecipante. Dopo la formazione (riunione Skype) verrà rilasciata una certificazione online per certificare il livello di competenza sulle misurazioni delle linee US-B di tutti i nefrologi e cardiologi dello studio LUST.

Ogni centro partecipante caricherà gli studi pertinenti (ecocardiografia, dati ABPM 24h e PWV) nel sito Web LUST e riceverà tempestivamente un feedback dai centri di convalida, quando necessario.

Tecnica US Lung Scan A tale scopo può essere utilizzata una sonda per ecocardiografia standard (3,0 MHz). Gli esami devono essere eseguiti in posizione supina. Per rilevare l'acqua polmonare, entrambi i lati del torace devono essere scansionati sia nella parte anteriore che laterale dal secondo al quarto (dal lato destro al quinto) spazio intercostale, a livello parasternale, medio clavea, antero-ascellare e medio- linee ascellari, come precedentemente descritto (Am J Cardiol 2004;93:1265-70). Una linea US-B è un fascio di US iperecogeno e coerente a base stretta che va dalla pleura al limite dello schermo. Queste linee estese (chiamate anche comete) derivano dalla linea pleurica e dovrebbero essere differenziate dagli artefatti delle comete corte che possono esistere in altre regioni. Le linee US-B che partono dalla linea pleurica possono essere localizzate o sparse su tutto il polmone ed essere presenti sia come linee US-B isolate che in gruppi (con una distanza >7 mm tra 2 comete estese). La somma delle linee US-B produce un punteggio che riflette l'entità dell'accumulo di LW. Se non rilevi alcuna linea US-B, il punteggio è 0.

Gli investigatori avvertono i medici che partecipano alla sperimentazione sulle linee US-B fisse, dovute non all'acqua polmonare ma a fibrosi o processi infiammatori. Queste comete dovrebbero essere registrate ma non contate come linee US-B. Bisognerebbe descrivere la causa che sta alla base di questi artefatti.

Nei pazienti assegnati al braccio attivo dello studio, qualsiasi decisione sulla riduzione del peso sarà presa dai nefrologi solo sulla base delle scansioni ecografiche pre-dialisi. Tuttavia, anche la misurazione delle linee US-B post-dialisi deve essere eseguita e registrata. Sia nel braccio attivo che in quello di controllo, le ecografie saranno eseguite dal cardiologo locale in coincidenza con lo studio ecocardiografico. È fondamentale per lo scopo di questo studio che i cardiologi mantengano i nefrologi coinvolti nello studio LUST in cieco rispetto al numero di linee US-B di pazienti del gruppo di controllo.

Tempismo

• Nei pazienti assegnati al braccio di controllo e al braccio attivo, le linee US-B devono essere eseguite al basale e a 6, 12 e 24 mesi dal cardiologo locale, in un giorno senza dialisi, il giovedì o il venerdì, a seconda della il programma della dialisi.
• Nei pazienti assegnati al braccio di trattamento, l'applicazione delle scansioni US-B deve essere eseguita come segue:
• Nei pazienti con meno di 15 linee US-B, l'ultrafiltrazione (UF) non verrà modificata e il monitoraggio delle linee US-B verrà eseguito dal nefrologo a intervalli mensili;
• Nei pazienti con più di 15 linee US-B (al basale o in una qualsiasi delle scansioni US-B polmonari mensili) l'UF verrà eseguita programmando dialisi più lunghe e/o aggiuntive (vedi sotto). In questi pazienti, il monitoraggio delle linee US pre-dialisi e post-dialisi -B verrà ripetuto almeno una volta alla settimana, fino al raggiungimento dell'obiettivo (vedere la sezione successiva).
• Inoltre, nei pazienti nel braccio attivo, le ecografie polmonari pre e post dialisi possono essere ripetute a discrezione del nefrologo, ovvero ogni volta che ritenga utile applicare questa tecnica per monitorare lo stato volemico del paziente , ad esempio in un paziente con <15 linee US-B che successivamente manifesta un aumento del peso corporeo o in un paziente che sviluppa ipotensione o episodi francamente ipotensivi durante la dialisi.

In sintesi, nel gruppo di trattamento, il monitoraggio è programmato una volta alla settimana (prima e dopo la dialisi), o anche più frequentemente se il nefrologo ritiene che un monitoraggio più frequente possa essere utile per tracciare l'obiettivo di UF desiderato. Quando il numero di linee US-B scende al di sotto di 15, le misurazioni verranno ripetute a intervalli mensili.

Riduzione del peso nei pazienti con più di 15 linee US-B

Nei pazienti randomizzati al braccio di trattamento e con un numero di linee US-B >15, è necessaria una diminuzione del peso secco per ridurre l'acqua polmonare, secondo il seguente schema derivato da uno studio pilota presso il centro coordinatore e presso la Nefrologia di Iasi Unità:

• 15-30 linee US-B: diminuire il peso secco di 300 g nella settimana successiva (circa 100 g per sessione)
• 31-40 linee US-B: diminuire il peso secco di 450 g nella settimana successiva (circa 150 g per sessione)
• > 40 linee US-B: diminuire il peso secco di 600 g nella prossima settimana (circa 200 g per sessione).

I tentativi di ridurre il peso secco secondo lo schema precedente dovrebbero continuare fino al raggiungimento dell'obiettivo delle linee US-B (<15). Se il paziente non tollera i tentativi di ridurre il peso a secco per 2 settimane (cioè se sviluppa ipotensione, crampi e altri sintomi) devono essere prese in considerazione sessioni extra di emodialisi.

Se l'obiettivo (<15 linee B pre-dialisi negli Stati Uniti) non viene raggiunto dopo 4-6 settimane, o nel caso in cui il paziente non tolleri l'UF, si dovrebbe prendere in considerazione l'intensificazione o l'introduzione del trattamento farmacologico (carvedilolo, ACEi, ARB).

Una volta raggiunto l'obiettivo, si consiglia di confermarlo ripetendo la misurazione delle linee US-B almeno una volta, ad esempio prima della dialisi successiva.

Avvertenze:

• Nei pazienti del braccio attivo con linee US-B iniziali pre-dialisi <15 e in quelli che raggiungono questo obiettivo grazie alla sottrazione di liquidi corporei che sviluppano crampi e/o sintomi di deplezione del volume extracellulare (basso peso secco) la decisione di aumentare la il peso dovrebbe essere accompagnato da un attento monitoraggio delle linee US-B (ad es. ogni sessione di dialisi fino a quando il paziente non si è stabilizzato).
• Nei pazienti con >15 linee US-B pre-dialisi che non tollerano la diminuzione del peso secco dovuta a ipotensione e che sono in trattamento con farmaci ipotensivi/cardioprotettivi (carvedilolo/ACEi), la dose di questi farmaci deve essere ridotta e interrotta, se necessario. Questi farmaci in questi pazienti dovrebbero sempre essere somministrati dopo la dialisi (prima di andare a letto, la sera) piuttosto che prima della dialisi.

Valutazione clinica (pre-dialisi) dello stato volemico In entrambi i gruppi (gruppo di trattamento e gruppo di controllo), deve essere eseguita una valutazione clinica standard pre-dialisi dello stato volemico, come raccomandato nella buona pratica clinica. Questa valutazione dovrebbe considerare la pressione sanguigna e il cambiamento della pressione sanguigna nel tempo, l'edema del piede, la presenza/assenza di dispnea, i crepitii all'auscultazione polmonare (vedi sotto), l'aumento di peso corporeo inter-dialisi e la traiettoria del peso corporeo nel tempo. Nel braccio attivo dello studio, questi dati dovrebbero anche essere registrati formalmente ogni volta che vengono effettuate misurazioni delle linee US-B. Nel gruppo di controllo, la valutazione dello stato volemico deve essere formalmente registrata solo in coincidenza degli studi ecocardiografici.

La seguente scala sarà utilizzata per la valutazione dei Crackles:

1. Nessun crepitio
2. Sono incerto sulla presenza di crepitii sottili
3. Crepitii fini definiti alle basi polmonari
4. Crepitii moderati
5. Crepitii diffusi bilaterali

Per l'edema clinico, verrà utilizzata la seguente scala:

1. Nessun edema clinico
2. Leggera vaiolatura (profondità 2 mm) senza distorsione visibile
3. Fossa un po' più profonda (4 mm) senza distorsione facilmente rilevabile
4. Fossa notevolmente profonda (6 mm) con l'estremità dipendente piena e rigonfia
5. Fossa molto profonda (8 mm) con l'estremità dipendente grossolanamente distorta

Misurazioni ecocardiografiche Sia nel braccio di intervento che in quello di controllo, i cardiologi coinvolti nello studio LUST eseguiranno le misurazioni ecocardiografiche al basale, 6, 12 e 24 mesi, in un giorno senza dialisi il giovedì o il venerdì, a seconda del programma di dialisi . Questi ecocardiogrammi sono "ecocardiogrammi di ricerca". Per questo motivo è fondamentale mantenere i nefrologi ciechi sui risultati di queste letture ecocardiografiche.

Tuttavia, i nefrologi possono consultare un cardiologo (sia esso il cardiologo LUST o un altro) per un "ecocardiogramma clinico" se e quando insorgono problemi clinici che richiedono l'applicazione di studi ecocardiografici per motivi diagnostici o per il monitoraggio di qualsiasi problema cardiaco sottostante.

Informazioni dettagliate sulla standardizzazione dello studio ecocardiografico sono state preparate dal laboratorio di convalida dell'ecocardiografia (Dr. Rosa Sicari e Dott.ssa Luna Gargani, IFC CNR, Pisa).

Piano di analisi statistica Si prevede che una dimensione totale del campione di 500 pazienti (250 per gruppo) fornirà circa l'80% di potenza per rilevare una differenza nell'endpoint primario con un tasso di errore di tipo I presunto di 0,05, 2-sided. Gli investigatori stimano che il tasso di eventi a 2 anni per l'endpoint composito sarebbe del 45% nel gruppo di cure abituali e del 30% (una riduzione del rischio del 33%) nel braccio con l'intervento polmonare ecoguidato. Secondo il protocollo, tutti i pazienti saranno seguiti per 24 mesi dopo la randomizzazione.

L'analisi di sopravvivenza sarà effettuata mediante i metodi di regressione di Kaplan-Meier e di Cox. Le variabili categoriali di riferimento mancanti verranno sostituite con il valore medio o mediano, a seconda dei casi. L'effetto del braccio di allocazione sul numero di linee US-B sarà studiato mediante Linear Mixed Models (LMM).

Le differenze tra le braccia nei dati ecocardiografici (endpoint secondario) saranno confrontate mediante T-Test, test di Mann-Whitney e analisi del modello lineare, a seconda dei casi.

Un'analisi secondaria dell'evoluzione longitudinale delle linee US B e del tempo al primo evento e agli eventi ripetuti sarà eseguita dai modelli congiunti. Tutte le analisi saranno basate sul principio dell'intenzione di trattare e saranno eseguite utilizzando SPSS versione 24, STATA versione 13. La soglia per la significatività statistica sarà bilaterale con un tasso di errore di tipo I di 0,05.

Effetto a lungo termine dell'intervento Al fine di catturare qualsiasi effetto a lungo termine dell'intervento dello studio, i dati sullo stato vitale e sugli eventi cardiovascolari verificatisi in tutti i pazienti in vita dopo il periodo di intervento saranno raccolti per ulteriori 24 mesi dopo la fine dello studio .