Imiquimod Behandling af CIN-læsioner (TOPIC)
TOPisk Imiquimod-behandling af højkvalitets cervikal intraepitelial neoplasma: et randomiseret kontrolleret forsøg.
Begrundelse:
Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) er den præmaligne tilstand af livmoderhalskræft. Højkvalitets CIN (CIN 2-3) behandles i øjeblikket ved stor løkkeudskæring af transformationszonen (LLETZ). Denne behandling har potentielle komplikationer, såsom blødning, infektion og for tidlig fødsel i efterfølgende graviditeter. Af denne grund er der behov for ikke-invasive terapier. Imiquimod (en immunmodulator) har vist sig at være effektiv i behandlingen af HPV-relateret vulva intraepitelial neoplasi (VIN) og kan også være effektiv i HPV-relateret CIN. [van Seters, 2012] Evidensen er dog begrænset, og undersøgelsesresultaterne er ikke konsistente. [Grimm, 2012; Pachman, 2012; Lin, 2012]
Mål:
Primære mål: (1) at undersøge effektiviteten af imiquimod 5% creme til behandling af CIN2-3 læsioner og (2) at udvikle biomarkørpaneler til at forudsige klinisk respons på imiquimod-behandling.
Sekundære mål: at vurdere bivirkninger af imiquimod-behandling og LLETZ, sygdomstilbagefald og livskvalitet.
Hypotese:
Efterforskerne antager, at imiquimod vil være en effektiv behandlingsmodalitet i ca. 50-75 % af CIN-læsioner behandlet uden kirurgisk indgreb.
Studere design:
Enkeltcenter randomiseret kontrolleret interventionsforsøg.
Undersøgelsespopulation:
140 kvinder med en histologisk diagnose CIN2-3, ligeligt fordelt på to undersøgelsesarme.
Intervention:
Patienterne vil blive randomiseret i en af to arme:
- Imiquimod behandlingsarm. Patienter i denne gruppe behandles med et 16-ugers regime med imiquimod 5 % creme.
- Standard behandlingsarm. LLETZ vil blive udført på patienter i denne gruppe.
Kolposkopi med diagnostiske biopsier vil blive udført efter 10 uger for imiquimod-behandlingsarmen. I tilfælde af progressiv sygdom vil behandlingen blive afsluttet, og passende kirurgisk excision vil blive udført. Behandlingens effektivitet vil blive evalueret efter 20 uger ved kolposkopi med diagnostiske biopsier. Et histologisk biomarkørpanel vil blive udviklet, bestående af markører, der repræsenterer både værts- og virale faktorer.
Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter:
Studiets primære endepunkt er regression eller ej af CIN2-3, defineret som CIN1 eller mindre ved kolposkopi efter 20 uger for imiquimod-armen og PAP 1-cytologi efter 6 måneder for LLETZ-gruppen.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Behandlingsperioden blev sat til 20 uger for at opnå tilstrækkelig behandlingseffektivitet af imiquimod, samtidig med at risikoen for progression af cervikal dysplasi til invasiv sygdom i den konservative behandlingsgruppe blev minimeret. Baseret på den tilgængelige litteratur om CINs naturhistorie og adskillige undersøgelser af cervikal dysplasi, der omfattede en konservativ behandlingsgruppe, vurderes risikoen for sygdomsprogression inden for behandlingsperioden på 20 uger at være marginal. Cirka 30% af højgradigt CIN udvikler sig til livmoderhalskræft. [Peto, 2004; McCredie, 2008]. Dette menes at være en langsom proces, som kan tage mange år. Den årlige risiko for progression af CIN 3 til invasiv livmoderhalskræft estimeres til at være mindre end 1 % [Canfell, 2004]. Ti undersøgelser blev identificeret, hvor i alt 637 patienter med høj grad CIN blev inkluderet enten som en kontrolgruppe, der modtog konservativ behandling i løbet af 6 uger til 15 måneder, eller fulgt i perioden mellem diagnose og LLETZ.[Grimm, 2012, Follen, 2001; Meyskens, 1994; Keefe, 2001; Alvarez, 2003; Garcia, 2004; Van Pachterbeke, 2009; Kaufmann, 2007; Trimble 2005; Munk, 2012] Tre tilfælde af invasiv sygdom blev identificeret: alle forekom i samme undersøgelse efter 16 ugers konservativ behandling. Andre undersøgelser viste ingen progression til invasiv sygdom. Et tilfælde af progression blev rapporteret med udefineret sygdomsgrad og opfølgningstid. Muligheden for invasiv sygdom, der allerede er til stede ved den indledende kolposkopi (biopsifejl), kan ikke udelukkes. Baseret på disse resultater valgte efterforskerne en behandlingsperiode på 20 uger med en kontrolkolposkopi med diagnostiske biopsier efter ti uger.
Den nuværende undersøgelsesprotokol omfatter en væsentlig ændring af den oprindelige undersøgelsesprotokol, som bestod af tre undersøgelsesarme: imiquimod-behandlingsarm, LLETZ-behandlingsarm og en observationsarm. Formålet med observationsarmen var at vurdere spontan regression af højgradigt CIN og at udvikle et prognostisk biomarkørpanel til at forudsige spontan regression af højgradigt CIN. Patienter i observationsarmen gennemgik ingen behandling i en periode på maksimalt 20 uger. Histologisk vurdering af sygdomsudvikling blev udført efter 10 og 20 uger ved kolposkopi med diagnostiske biopsier. Inkludering af patienter i undersøgelsen blev hæmmet af observationsarmen: patienter afviste undersøgelsen, fordi de ønskede at blive behandlet i stedet for at gennemgå observationsbehandling. Observationsarmen blev fjernet fra undersøgelsen.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Maastricht, Holland, 6202AZ
- Maastricht University Medical Centre
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- nydiagnosticerede højgradige CIN-læsioner (CIN 2-3), histologisk bekræftet
- alder 18 år eller ældre
Ekskluderingskriterier:
- immundefekt
- graviditet eller amning
- juridisk invaliditet
- historie med histologisk tilpasset højkvalitets CIN
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Imiquimod behandlingsarm
Patienter i denne gruppe vil blive behandlet med imiquimod i 16 uger.
Kolposkopi med diagnostiske biopsier vil blive udført efter 10 uger.
I tilfælde af fremadskridende sygdom vil behandlingen blive afsluttet, og passende kirurgisk excision vil blive udført.
Behandlingens effektivitet vil blive evalueret efter 20 uger ved kolposkopi med diagnostiske biopsier.
|
Imiquimod 5 % creme vil blive indgivet i en vaginal applikator, der indeholder 12,5 mg imiquimod (én pose).
Cremen vil blive selvadministreret tre gange om ugen ved brug af en vaginal applikator.
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Standard behandlingsarm
Stor loop excision af transformationszonen (LLETZ) vil blive udført i denne gruppe som standardbehandling.
|
Standardbehandlingen består af en LLETZ procedure, hvor excision af transformationszonen og makroskopiske læsioner udføres med en monopolær loop-elektrode, under lokalbedøvelse.
Udskæringen udføres normalt i to eller tre trin, afhængigt af læsionernes størrelse.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Behandlingseffektivitet: histologisk sygdomsregression
Tidsramme: 20 uger
|
Defineret som følgende:
|
20 uger
|
|
Baseline biomarkørprofil, der forudsiger klinisk respons på imiquimod-behandling
Tidsramme: 20 uger
|
Biomarkørprofilerne vil bestå af markører, der afspejler værts- og virale faktorer, herunder HPV-genotype, markører for immunologisk respons (CD4, CD8, CD25, CD138, Fox p3) og markører for cellecyklusprocesser (Rb, p53, Ki67, CK 13/ 14, IMP3).
|
20 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger ved imiquimod- og LLETZ-behandling
Tidsramme: 6 uger, 10 uger, 14 uger og 20 uger for imiquimod-behandling og 6 uger for LLETZ-behandling
|
Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger ved imiquimod- og LLETZ-behandling, som dokumenteret i henhold til retningslinjerne for almindelige terminologikriterier for bivirkninger.
|
6 uger, 10 uger, 14 uger og 20 uger for imiquimod-behandling og 6 uger for LLETZ-behandling
|
|
Livskvalitet for alle behandlingsgrupper.
Tidsramme: Baseline, 20 uger og 1 år
|
Vurderet ved følgende spørgeskemaer: RAND 36, EORTC QLQ-C30 og EORTC QLQ-CX24.
|
Baseline, 20 uger og 1 år
|
|
Sygdomsgentagelse for alle behandlingsgrupper.
Tidsramme: 6, 12 og 24 måneder
|
Defineret som unormal cervikal cytologi.
|
6, 12 og 24 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Studieleder: Arnold J Kruse, MD, PhD, Maastricht University Medical Center
- Studiestol: R.F.P.M. Kruitwagen, Professor, Maastricht University Medical Center
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- van Seters M, van Beurden M, ten Kate FJ, Beckmann I, Ewing PC, Eijkemans MJ, Kagie MJ, Meijer CJ, Aaronson NK, Kleinjan A, Heijmans-Antonissen C, Zijlstra FJ, Burger MP, Helmerhorst TJ. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1465-73. doi: 10.1056/NEJMoa072685.
- Grimm C, Polterauer S, Natter C, Rahhal J, Hefler L, Tempfer CB, Heinze G, Stary G, Reinthaller A, Speiser P. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia with topical imiquimod: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012 Jul;120(1):152-9. doi: 10.1097/AOG.0b013e31825bc6e8.
- Pachman DR, Barton DL, Clayton AC, McGovern RM, Jefferies JA, Novotny PJ, Sloan JA, Loprinzi CL, Gostout BS. Randomized clinical trial of imiquimod: an adjunct to treating cervical dysplasia. Am J Obstet Gynecol. 2012 Jan;206(1):42.e1-7. doi: 10.1016/j.ajog.2011.06.105. Epub 2011 Jul 13.
- Lin CT, Qiu JT, Wang CJ, Chang SD, Tang YH, Wu PJ, Jung SM, Huang CC, Chou HH, Jao MS, Lai CH. Topical imiquimod treatment for human papillomavirus infection in patients with and without cervical/vaginal intraepithelial neoplasia. Taiwan J Obstet Gynecol. 2012 Dec;51(4):533-8. doi: 10.1016/j.tjog.2012.09.006.
- Peto J, Gilham C, Deacon J, Taylor C, Evans C, Binns W, Haywood M, Elanko N, Coleman D, Yule R, Desai M. Cervical HPV infection and neoplasia in a large population-based prospective study: the Manchester cohort. Br J Cancer. 2004 Aug 31;91(5):942-53. doi: 10.1038/sj.bjc.6602049.
- McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, Skegg DC. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008 May;9(5):425-34. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70103-7. Epub 2008 Apr 11.
- Canfell K, Barnabas R, Patnick J, Beral V. The predicted effect of changes in cervical screening practice in the UK: results from a modelling study. Br J Cancer. 2004 Aug 2;91(3):530-6. doi: 10.1038/sj.bjc.6602002.
- Follen M, Atkinson EN, Schottenfeld D, Malpica A, West L, Lippman S, Zou C, Hittelman WN, Lotan R, Hong WK. A randomized clinical trial of 4-hydroxyphenylretinamide for high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix. Clin Cancer Res. 2001 Nov;7(11):3356-65.
- Meyskens FL Jr, Surwit E, Moon TE, Childers JM, Davis JR, Dorr RT, Johnson CS, Alberts DS. Enhancement of regression of cervical intraepithelial neoplasia II (moderate dysplasia) with topically applied all-trans-retinoic acid: a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 1994 Apr 6;86(7):539-43. doi: 10.1093/jnci/86.7.539.
- Keefe KA, Schell MJ, Brewer C, McHale M, Brewster W, Chapman JA, Rose GS, McMeeken DS, Lagerberg W, Peng YM, Wilczynski SP, Anton-Culver H, Meyskens FL, Berman ML. A randomized, double blind, Phase III trial using oral beta-carotene supplementation for women with high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001 Oct;10(10):1029-35.
- Alvarez RD, Conner MG, Weiss H, Klug PM, Niwas S, Manne U, Bacus J, Kagan V, Sexton KC, Grubbs CJ, Eltoum IE, Grizzle WE. The efficacy of 9-cis-retinoic acid (aliretinoin) as a chemopreventive agent for cervical dysplasia: results of a randomized double-blind clinical trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003 Feb;12(2):114-9.
- Garcia F, Petry KU, Muderspach L, Gold MA, Braly P, Crum CP, Magill M, Silverman M, Urban RG, Hedley ML, Beach KJ. ZYC101a for treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2004 Feb;103(2):317-26. doi: 10.1097/01.AOG.0000110246.93627.17.
- Van Pachterbeke C, Bucella D, Rozenberg S, Manigart Y, Gilles C, Larsimont D, Vanden Houte K, Reynders M, Snoeck R, Bossens M. Topical treatment of CIN 2+ by cidofovir: results of a phase II, double-blind, prospective, placebo-controlled study. Gynecol Oncol. 2009 Oct;115(1):69-74. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.06.042. Epub 2009 Aug 3.
- Kaufmann AM, Nieland JD, Jochmus I, Baur S, Friese K, Gabelsberger J, Gieseking F, Gissmann L, Glasschroder B, Grubert T, Hillemanns P, Hopfl R, Ikenberg H, Schwarz J, Karrasch M, Knoll A, Kuppers V, Lechmann M, Lelle RJ, Meissner H, Muller RT, Pawlita M, Petry KU, Pilch H, Walek E, Schneider A. Vaccination trial with HPV16 L1E7 chimeric virus-like particles in women suffering from high grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/3). Int J Cancer. 2007 Dec 15;121(12):2794-800. doi: 10.1002/ijc.23022.
- Trimble CL, Piantadosi S, Gravitt P, Ronnett B, Pizer E, Elko A, Wilgus B, Yutzy W, Daniel R, Shah K, Peng S, Hung C, Roden R, Wu TC, Pardoll D. Spontaneous regression of high-grade cervical dysplasia: effects of human papillomavirus type and HLA phenotype. Clin Cancer Res. 2005 Jul 1;11(13):4717-23. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2599.
- Munk AC, Gudlaugsson E, Ovestad IT, Lovslett K, Fiane B, Hidle Bv, Kruse AJ, Skaland I, Janssen EA, Baak JP. Interaction of epithelial biomarkers, local immune response and condom use in cervical intraepithelial neoplasia 2-3 regression. Gynecol Oncol. 2012 Dec;127(3):489-94. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.09.010. Epub 2012 Sep 24.
- Koeneman MM, Kruse AJ, Kooreman LF, Zur Hausen A, Hopman AH, Sep SJ, Van Gorp T, Slangen BF, van Beekhuizen HJ, van de Sande AJ, Gerestein CG, Nijman HW, Kruitwagen RF. Preliminary stop of the TOPical Imiquimod treatment of high-grade Cervical intraepithelial neoplasia (TOPIC) trial. BMC Cancer. 2017 Feb 7;17(1):110. doi: 10.1186/s12885-017-3108-9.
- Koeneman MM, Kruse AJ, Kooreman LFS, Zur Hausen A, Hopman AHN, Sep SJS, Van Gorp T, Slangen BFM, van Beekhuizen HJ, van de Sande M, Gerestein CG, Nijman HW, Kruitwagen RFPM. TOPical Imiquimod treatment of high-grade Cervical intraepithelial neoplasia (TOPIC trial): study protocol for a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2016 Feb 20;16:132. doi: 10.1186/s12885-016-2187-3.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- METC 13-2-031
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .