Tratamento com imiquimod de lesões de NIC (TOPIC)
Tratamento Tópico com Imiquimod de Neoplasia Intraepitelial Cervical de Alto Grau: um Estudo Controlado Randomizado.
Justificativa:
A Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) é a condição pré-maligna do câncer cervical. CIN de alto grau (CIN 2-3) é atualmente tratado por grande excisão de alça da zona de transformação (LLETZ). Este tratamento tem complicações potenciais, como hemorragia, infecção e parto prematuro em gestações subsequentes. Por esse motivo, terapias não invasivas são necessárias. O imiquimode (um imunomodulador) provou ser eficaz no tratamento da neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) relacionada ao HPV e também pode ser eficaz na NIC relacionada ao HPV. [van Seters, 2012] No entanto, as evidências são limitadas e os resultados dos estudos não são consistentes. [Grimm, 2012; Pachman, 2012; Lin, 2012]
Objetivos.
Objetivos primários: (1) investigar a eficácia do creme imiquimod 5% para o tratamento de lesões CIN2-3 e (2) desenvolver painéis de biomarcadores para prever a resposta clínica à terapia com imiquimod.
Objetivos secundários: avaliar os efeitos colaterais do tratamento com imiquimod e LLETZ, recorrência da doença e qualidade de vida.
Hipótese:
Os investigadores levantam a hipótese de que o imiquimod será uma modalidade de tratamento eficaz em aproximadamente 50-75% das lesões de NIC tratadas sem intervenção cirúrgica.
Design de estudo:
Ensaio de intervenção controlado randomizado de centro único.
População do estudo:
140 mulheres com diagnóstico histológico de CIN2-3, divididas igualmente em dois braços do estudo.
Intervenção:
Os pacientes serão randomizados em um dos dois braços:
- Braço de tratamento com imiquimod. Os pacientes deste grupo são tratados por um regime de 16 semanas de imiquimode 5% creme.
- Braço de tratamento padrão. LLETZ será realizado em pacientes deste grupo.
A colposcopia com biópsias diagnósticas será realizada após 10 semanas para o braço de tratamento com imiquimod. No caso de doença progressiva, o tratamento será encerrado e a excisão cirúrgica apropriada será realizada. A eficácia do tratamento será avaliada após 20 semanas, por colposcopia com biópsias diagnósticas. Um painel de biomarcadores histológicos será desenvolvido, consistindo de marcadores que representam fatores do hospedeiro e virais.
Principais parâmetros/pontos finais do estudo:
O endpoint primário do estudo é a regressão ou não de CIN2-3, definido como CIN1 ou menos na colposcopia em 20 semanas para o braço imiquimod e citologia PAP 1 em 6 meses para o grupo LLETZ.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O período de tratamento foi estabelecido em 20 semanas, a fim de obter eficácia adequada do tratamento com imiquimode, minimizando o risco de progressão da displasia cervical para doença invasiva no grupo de tratamento conservador. Com base na literatura disponível sobre a história natural da NIC e em vários estudos sobre displasia cervical que incluíram um grupo de tratamento conservador, estima-se que o risco de progressão da doença no período de tratamento de 20 semanas seja marginal. Aproximadamente 30% das NIC de alto grau progridem para câncer cervical. [Peto, 2004; McCredie, 2008]. Acredita-se que este seja um processo lento, que pode levar muitos anos. O risco anual de progressão de NIC 3 para câncer cervical invasivo é estimado em menos de 1%. [Canfell, 2004]. Dez estudos foram identificados nos quais um total de 637 pacientes com NIC de alto grau foram incluídos como grupo controle, recebendo tratamento conservador durante 6 semanas a 15 meses, ou acompanhados durante o período entre o diagnóstico e LLETZ.[Grimm, 2012, Follen, 2001; Meyskens, 1994; Keefe, 2001; Álvarez, 2003; Garcia, 2004; Van Pachterbeke, 2009; Kaufmann, 2007; Trimble 2005; Munk, 2012] Três casos de doença invasiva foram identificados: todos ocorreram no mesmo estudo após 16 semanas de tratamento conservador. Outros estudos não mostraram progressão para doença invasiva. Foi relatado um caso de progressão com grau de doença e prazo de seguimento indefinidos. A possibilidade de doença invasiva já presente na colposcopia inicial (erro de biópsia) não pode ser excluída. Com base nesses resultados, os pesquisadores selecionaram um período de tratamento de 20 semanas, com colposcopia de controle com biópsias diagnósticas após dez semanas.
O protocolo do estudo atual inclui uma alteração substancial ao protocolo do estudo original, que consistia em três braços de estudo: braço de tratamento com imiquimod, braço de tratamento com LLETZ e um braço de observação. O objetivo do braço observacional foi avaliar a regressão espontânea de NIC de alto grau e desenvolver um painel de biomarcadores prognósticos para prever a regressão espontânea de NIC de alto grau. Os pacientes no braço observacional não foram submetidos a tratamento por um período máximo de 20 semanas. A avaliação histológica do desenvolvimento da doença foi realizada após 10 e 20 semanas por colposcopia com biópsias diagnósticas. A inclusão de pacientes no estudo foi dificultada pelo braço observacional: os pacientes recusaram o estudo porque desejavam ser tratados, em vez de passar pelo tratamento observacional. O braço observacional foi removido do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maastricht, Holanda, 6202AZ
- Maastricht University Medical Centre
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- lesões NIC de alto grau recém-diagnosticadas (CIN 2-3), confirmadas histologicamente
- idade 18 anos ou mais
Critério de exclusão:
- imunodeficiência
- gravidez ou lactação
- incapacidade legal
- história de NIC de alto grau conformada histologicamente
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de tratamento com imiquimod
Os pacientes deste grupo serão tratados com imiquimode durante 16 semanas.
A colposcopia com biópsias diagnósticas será realizada após 10 semanas.
Em caso de doença progressiva, o tratamento será encerrado e a excisão cirúrgica apropriada será realizada.
A eficácia do tratamento será avaliada após 20 semanas, por colposcopia com biópsias diagnósticas.
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Imiquimod 5% creme será administrado em aplicador vaginal, contendo 12,5 mg de imiquimod (um sachê).
O creme será autoadministrado três vezes por semana, por meio de aplicador vaginal.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Braço de tratamento padrão
Neste grupo será realizada a excisão de grande alça da zona de transformação (LLETZ), como tratamento padrão.
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O tratamento padrão consiste em um procedimento LLETZ, no qual a excisão da zona de transformação e das lesões macroscópicas é realizada por um eletrodo de loop monopolar, sob anestesia local.
A excisão geralmente é realizada em duas ou três etapas, dependendo do tamanho das lesões.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia do tratamento: regressão histológica da doença
Prazo: 20 semanas
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Definido da seguinte forma:
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20 semanas
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Perfil de biomarcador basal predizendo resposta clínica ao tratamento com imiquimode
Prazo: 20 semanas
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Os perfis de biomarcadores consistirão em marcadores que refletem fatores do hospedeiro e virais, incluindo o genótipo do HPV, marcadores de resposta imunológica (CD4, CD8, CD25, CD138, Fox p3) e marcadores de processos do ciclo celular (Rb, p53, Ki67, CK 13/ 14, IMP3).
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20 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Prevalência e gravidade dos efeitos colaterais do tratamento com imiquimode e LLETZ
Prazo: 6 semanas, 10 semanas, 14 semanas e 20 semanas para tratamento com imiquimode e 6 semanas para tratamento com LLETZ
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A prevalência e a gravidade dos efeitos colaterais do tratamento com imiquimode e LLETZ, conforme documentado de acordo com as diretrizes dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos.
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6 semanas, 10 semanas, 14 semanas e 20 semanas para tratamento com imiquimode e 6 semanas para tratamento com LLETZ
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Qualidade de vida para todos os grupos de tratamento.
Prazo: Linha de base, 20 semanas e 1 ano
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Avaliados pelos seguintes questionários: RAND 36, EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-CX24.
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Linha de base, 20 semanas e 1 ano
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Recorrência da doença para todos os grupos de tratamento.
Prazo: 6, 12 e 24 meses
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Definido como citologia cervical anormal.
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6, 12 e 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Arnold J Kruse, MD, PhD, Maastricht University Medical Center
- Cadeira de estudo: R.F.P.M. Kruitwagen, Professor, Maastricht University Medical Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- van Seters M, van Beurden M, ten Kate FJ, Beckmann I, Ewing PC, Eijkemans MJ, Kagie MJ, Meijer CJ, Aaronson NK, Kleinjan A, Heijmans-Antonissen C, Zijlstra FJ, Burger MP, Helmerhorst TJ. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1465-73. doi: 10.1056/NEJMoa072685.
- Grimm C, Polterauer S, Natter C, Rahhal J, Hefler L, Tempfer CB, Heinze G, Stary G, Reinthaller A, Speiser P. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia with topical imiquimod: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012 Jul;120(1):152-9. doi: 10.1097/AOG.0b013e31825bc6e8.
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- Van Pachterbeke C, Bucella D, Rozenberg S, Manigart Y, Gilles C, Larsimont D, Vanden Houte K, Reynders M, Snoeck R, Bossens M. Topical treatment of CIN 2+ by cidofovir: results of a phase II, double-blind, prospective, placebo-controlled study. Gynecol Oncol. 2009 Oct;115(1):69-74. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.06.042. Epub 2009 Aug 3.
- Kaufmann AM, Nieland JD, Jochmus I, Baur S, Friese K, Gabelsberger J, Gieseking F, Gissmann L, Glasschroder B, Grubert T, Hillemanns P, Hopfl R, Ikenberg H, Schwarz J, Karrasch M, Knoll A, Kuppers V, Lechmann M, Lelle RJ, Meissner H, Muller RT, Pawlita M, Petry KU, Pilch H, Walek E, Schneider A. Vaccination trial with HPV16 L1E7 chimeric virus-like particles in women suffering from high grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/3). Int J Cancer. 2007 Dec 15;121(12):2794-800. doi: 10.1002/ijc.23022.
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- Koeneman MM, Kruse AJ, Kooreman LFS, Zur Hausen A, Hopman AHN, Sep SJS, Van Gorp T, Slangen BFM, van Beekhuizen HJ, van de Sande M, Gerestein CG, Nijman HW, Kruitwagen RFPM. TOPical Imiquimod treatment of high-grade Cervical intraepithelial neoplasia (TOPIC trial): study protocol for a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2016 Feb 20;16:132. doi: 10.1186/s12885-016-2187-3.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- METC 13-2-031
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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