Tratamiento con imiquimod de las lesiones CIN (TOPIC)
Tratamiento tópico con imiquimod de la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado: un ensayo controlado aleatorizado.
Razón fundamental:
La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) es la condición premaligna del cáncer de cuello uterino. La CIN de alto grado (CIN 2-3) se trata actualmente mediante una gran escisión en asa de la zona de transformación (LLETZ). Este tratamiento tiene complicaciones potenciales, como hemorragia, infección y parto prematuro en embarazos posteriores. Por esta razón, se necesitan terapias no invasivas. Se demostró que el imiquimod (un inmunomodulador) es eficaz en el tratamiento de la neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) relacionada con el VPH y también puede ser eficaz en la CIN relacionada con el VPH. [van Seters, 2012] Sin embargo, la evidencia es limitada y los resultados del estudio no son consistentes. [Grimm, 2012; Pachman, 2012; Lin, 2012]
Objetivos:
Objetivos principales: (1) investigar la eficacia de la crema de imiquimod al 5 % para el tratamiento de lesiones CIN2-3 y (2) desarrollar paneles de biomarcadores para predecir la respuesta clínica a la terapia con imiquimod.
Objetivos secundarios: evaluar los efectos secundarios del tratamiento con imiquimod y LLETZ, la recurrencia de la enfermedad y la calidad de vida.
Hipótesis:
Los investigadores plantean la hipótesis de que el imiquimod será una modalidad de tratamiento eficaz en aproximadamente el 50-75 % de las lesiones de NIC tratadas sin intervención quirúrgica.
Diseño del estudio:
Ensayo de intervención controlado aleatorio de un solo centro.
Población de estudio:
140 mujeres con diagnóstico histológico de CIN2-3, divididas equitativamente en dos brazos de estudio.
Intervención:
Los pacientes serán aleatorizados en uno de dos brazos:
- Brazo de tratamiento con imiquimod. Los pacientes de este grupo se tratan con un régimen de 16 semanas de imiquimod en crema al 5%.
- Brazo de tratamiento estándar. LLETZ se realizará en pacientes de este grupo.
La colposcopia con biopsias de diagnóstico se realizará después de 10 semanas para el brazo de tratamiento con imiquimod. En caso de progresión de la enfermedad, se terminará el tratamiento y se realizará la escisión quirúrgica adecuada. La eficacia del tratamiento se evaluará a las 20 semanas, mediante colposcopia con biopsias diagnósticas. Se desarrollará un panel de biomarcadores histológicos, que consistirá en marcadores que representen factores tanto del huésped como virales.
Principales parámetros/criterios de valoración del estudio:
El criterio principal de valoración del estudio es la regresión o no de CIN2-3, definido como CIN1 o menos en la colposcopia a las 20 semanas para el brazo de imiquimod y citología PAP 1 a los 6 meses para el grupo LLETZ.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El período de tratamiento se fijó en 20 semanas para lograr una eficacia adecuada del tratamiento con imiquimod y minimizar el riesgo de progresión de la displasia cervical a enfermedad invasiva en el grupo de tratamiento conservador. Según la literatura disponible sobre la historia natural de la NIC y varios estudios sobre displasia cervical que incluyeron un grupo de tratamiento conservador, se estima que el riesgo de progresión de la enfermedad dentro del período de tratamiento de 20 semanas es marginal. Aproximadamente el 30 % de las NIC de alto grado progresan a cáncer de cuello uterino. [Peto, 2004; Maccredie, 2008]. Se cree que es un proceso lento, que puede llevar muchos años. Se estima que el riesgo anual de progresión de CIN 3 a cáncer de cuello uterino invasivo es inferior al 1% [Canfell, 2004]. Se identificaron diez estudios en los que se incluyeron un total de 637 pacientes con NIC de alto grado, ya sea como grupo de control, recibiendo tratamiento conservador durante 6 semanas a 15 meses, o seguidos durante el período entre el diagnóstico y LLETZ. [Grimm, 2012, Follen, 2001; Meyskens, 1994; Keefe, 2001; Álvarez, 2003; García, 2004; Van Pachterbeke, 2009; Kaufmann, 2007; Trimble 2005; Munk, 2012] Se identificaron tres casos de enfermedad invasiva: todos ocurrieron en el mismo estudio después de 16 semanas de tratamiento conservador. Otros estudios no mostraron progresión a enfermedad invasiva. Se notificó un caso de progresión con grado de enfermedad y plazo de seguimiento indefinidos. No se puede excluir la posibilidad de enfermedad invasiva ya presente en la colposcopia inicial (error de biopsia). Basándose en estos resultados, los investigadores seleccionaron un período de tratamiento de 20 semanas, con una colposcopia de control con biopsias de diagnóstico después de diez semanas.
El protocolo de estudio actual incluye una enmienda sustancial al protocolo de estudio original, que constaba de tres brazos de estudio: brazo de tratamiento con imiquimod, brazo de tratamiento con LLETZ y un brazo de observación. El propósito del brazo de observación fue evaluar la regresión espontánea de la NIC de alto grado y desarrollar un panel de biomarcadores de pronóstico para predecir la regresión espontánea de la NIC de alto grado. Los pacientes del grupo de observación no recibieron tratamiento durante un período máximo de 20 semanas. La evaluación histológica del desarrollo de la enfermedad se realizó después de 10 y 20 semanas mediante colposcopia con biopsias de diagnóstico. La inclusión de pacientes en el estudio se vio obstaculizada por el brazo de observación: los pacientes rechazaron el estudio porque deseaban ser tratados, en lugar de someterse a un tratamiento de observación. El brazo de observación se retiró del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Maastricht, Países Bajos, 6202AZ
- Maastricht University Medical Centre
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Lesiones CIN de alto grado recién diagnosticadas (CIN 2-3), confirmadas histológicamente
- 18 años o más
Criterio de exclusión:
- inmunodeficiencia
- embarazo o lactancia
- incapacidad legal
- antecedentes de NIC de alto grado conformada histológicamente
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Brazo de tratamiento con imiquimod
Los pacientes de este grupo serán tratados con imiquimod durante 16 semanas.
La colposcopia con biopsias de diagnóstico se realizará después de 10 semanas.
En caso de progresión de la enfermedad, se interrumpirá el tratamiento y se realizará la extirpación quirúrgica adecuada.
La eficacia del tratamiento se evaluará a las 20 semanas, mediante colposcopia con biopsias diagnósticas.
|
La crema de imiquimod al 5% se administrará en un aplicador vaginal que contiene 12,5 mg de imiquimod (un sobre).
La crema se autoadministrará tres veces por semana, mediante el uso de un aplicador vaginal.
Otros nombres:
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|
Comparador activo: Brazo de tratamiento estándar
En este grupo se realizará una escisión con asa grande de la zona de transformación (LLETZ), como tratamiento estándar.
|
El tratamiento estándar consiste en un procedimiento LLETZ, en el que se realiza la extirpación de la zona de transformación y las lesiones macroscópicas mediante un electrodo de asa monopolar, bajo anestesia local.
La escisión se suele realizar en dos o tres pasos, dependiendo del tamaño de las lesiones.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Eficacia del tratamiento: regresión histológica de la enfermedad
Periodo de tiempo: 20 semanas
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Definido como sigue:
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20 semanas
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Perfil de biomarcadores basales que predicen la respuesta clínica al tratamiento con imiquimod
Periodo de tiempo: 20 semanas
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Los perfiles de biomarcadores consistirán en marcadores que reflejen factores virales y del huésped, incluido el genotipo del VPH, marcadores de respuesta inmunológica (CD4, CD8, CD25, CD138, Fox p3) y marcadores de procesos del ciclo celular (Rb, p53, Ki67, CK 13/ 14, IMP3).
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20 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Prevalencia y gravedad de los efectos secundarios del tratamiento con imiquimod y LLETZ
Periodo de tiempo: 6 semanas, 10 semanas, 14 semanas y 20 semanas para tratamiento con imiquimod y 6 semanas para tratamiento con LLETZ
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La prevalencia y la gravedad de los efectos secundarios del tratamiento con imiquimod y LLETZ, según lo documentado de acuerdo con las pautas de Common Terminology Criteria for Adverse Events.
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6 semanas, 10 semanas, 14 semanas y 20 semanas para tratamiento con imiquimod y 6 semanas para tratamiento con LLETZ
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Calidad de vida para todos los grupos de tratamiento.
Periodo de tiempo: Línea de base, 20 semanas y 1 año
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Evaluado por los siguientes cuestionarios: RAND 36, EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ-CX24.
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Línea de base, 20 semanas y 1 año
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Recurrencia de la enfermedad para todos los grupos de tratamiento.
Periodo de tiempo: 6, 12 y 24 meses
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Definida como citología cervical anormal.
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6, 12 y 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Arnold J Kruse, MD, PhD, Maastricht University Medical Center
- Silla de estudio: R.F.P.M. Kruitwagen, Professor, Maastricht University Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- van Seters M, van Beurden M, ten Kate FJ, Beckmann I, Ewing PC, Eijkemans MJ, Kagie MJ, Meijer CJ, Aaronson NK, Kleinjan A, Heijmans-Antonissen C, Zijlstra FJ, Burger MP, Helmerhorst TJ. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1465-73. doi: 10.1056/NEJMoa072685.
- Grimm C, Polterauer S, Natter C, Rahhal J, Hefler L, Tempfer CB, Heinze G, Stary G, Reinthaller A, Speiser P. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia with topical imiquimod: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012 Jul;120(1):152-9. doi: 10.1097/AOG.0b013e31825bc6e8.
- Pachman DR, Barton DL, Clayton AC, McGovern RM, Jefferies JA, Novotny PJ, Sloan JA, Loprinzi CL, Gostout BS. Randomized clinical trial of imiquimod: an adjunct to treating cervical dysplasia. Am J Obstet Gynecol. 2012 Jan;206(1):42.e1-7. doi: 10.1016/j.ajog.2011.06.105. Epub 2011 Jul 13.
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- Peto J, Gilham C, Deacon J, Taylor C, Evans C, Binns W, Haywood M, Elanko N, Coleman D, Yule R, Desai M. Cervical HPV infection and neoplasia in a large population-based prospective study: the Manchester cohort. Br J Cancer. 2004 Aug 31;91(5):942-53. doi: 10.1038/sj.bjc.6602049.
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- Meyskens FL Jr, Surwit E, Moon TE, Childers JM, Davis JR, Dorr RT, Johnson CS, Alberts DS. Enhancement of regression of cervical intraepithelial neoplasia II (moderate dysplasia) with topically applied all-trans-retinoic acid: a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 1994 Apr 6;86(7):539-43. doi: 10.1093/jnci/86.7.539.
- Keefe KA, Schell MJ, Brewer C, McHale M, Brewster W, Chapman JA, Rose GS, McMeeken DS, Lagerberg W, Peng YM, Wilczynski SP, Anton-Culver H, Meyskens FL, Berman ML. A randomized, double blind, Phase III trial using oral beta-carotene supplementation for women with high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001 Oct;10(10):1029-35.
- Alvarez RD, Conner MG, Weiss H, Klug PM, Niwas S, Manne U, Bacus J, Kagan V, Sexton KC, Grubbs CJ, Eltoum IE, Grizzle WE. The efficacy of 9-cis-retinoic acid (aliretinoin) as a chemopreventive agent for cervical dysplasia: results of a randomized double-blind clinical trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003 Feb;12(2):114-9.
- Garcia F, Petry KU, Muderspach L, Gold MA, Braly P, Crum CP, Magill M, Silverman M, Urban RG, Hedley ML, Beach KJ. ZYC101a for treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2004 Feb;103(2):317-26. doi: 10.1097/01.AOG.0000110246.93627.17.
- Van Pachterbeke C, Bucella D, Rozenberg S, Manigart Y, Gilles C, Larsimont D, Vanden Houte K, Reynders M, Snoeck R, Bossens M. Topical treatment of CIN 2+ by cidofovir: results of a phase II, double-blind, prospective, placebo-controlled study. Gynecol Oncol. 2009 Oct;115(1):69-74. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.06.042. Epub 2009 Aug 3.
- Kaufmann AM, Nieland JD, Jochmus I, Baur S, Friese K, Gabelsberger J, Gieseking F, Gissmann L, Glasschroder B, Grubert T, Hillemanns P, Hopfl R, Ikenberg H, Schwarz J, Karrasch M, Knoll A, Kuppers V, Lechmann M, Lelle RJ, Meissner H, Muller RT, Pawlita M, Petry KU, Pilch H, Walek E, Schneider A. Vaccination trial with HPV16 L1E7 chimeric virus-like particles in women suffering from high grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/3). Int J Cancer. 2007 Dec 15;121(12):2794-800. doi: 10.1002/ijc.23022.
- Trimble CL, Piantadosi S, Gravitt P, Ronnett B, Pizer E, Elko A, Wilgus B, Yutzy W, Daniel R, Shah K, Peng S, Hung C, Roden R, Wu TC, Pardoll D. Spontaneous regression of high-grade cervical dysplasia: effects of human papillomavirus type and HLA phenotype. Clin Cancer Res. 2005 Jul 1;11(13):4717-23. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2599.
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- Koeneman MM, Kruse AJ, Kooreman LFS, Zur Hausen A, Hopman AHN, Sep SJS, Van Gorp T, Slangen BFM, van Beekhuizen HJ, van de Sande M, Gerestein CG, Nijman HW, Kruitwagen RFPM. TOPical Imiquimod treatment of high-grade Cervical intraepithelial neoplasia (TOPIC trial): study protocol for a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2016 Feb 20;16:132. doi: 10.1186/s12885-016-2187-3.
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- METC 13-2-031
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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