Imikimodi CIN-leesioiden hoito (TOPIC)
Korkealaatuisen kohdunkaulan intraepiteliaalisen kasvaimen ajankohtainen imikimodihoito: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.
Perustelut:
Kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia (CIN) on kohdunkaulan syövän pahanlaatuinen tila. Korkealaatuista CIN:ää (CIN 2-3) käsitellään tällä hetkellä transformaatiovyöhykkeen (LLETZ) suurella silmukalla. Tällä hoidolla on mahdollisia komplikaatioita, kuten verenvuotoa, infektioita ja ennenaikaista synnytystä myöhemmissä raskauksissa. Tästä syystä tarvitaan ei-invasiivisia hoitoja. Imikimodi (immunomodulaattori) osoittautui tehokkaaksi HPV:hen liittyvän vulvaarisen intraepiteliaalisen neoplasian (VIN) hoidossa, ja se voi olla tehokas myös HPV:hen liittyvässä CIN:ssä. [van Seters, 2012] Todisteet ovat kuitenkin rajallisia ja tutkimustulokset eivät ole johdonmukaisia. [Grimm, 2012; Pachman, 2012; Lin, 2012]
Tavoitteet:
Ensisijaiset tavoitteet: (1) tutkia 5 % imikimodivoiteen tehoa CIN2-3-leesioiden hoidossa ja (2) kehittää biomarkkeripaneeleja kliinisen vasteen ennustamiseksi imikimodihoitoon.
Toissijaiset tavoitteet: arvioida imikimodihoidon ja LLETZ:n sivuvaikutuksia, taudin uusiutumista ja elämänlaatua.
Hypoteesi:
Tutkijat olettavat, että imikimodi on tehokas hoitomuoto noin 50–75 %:ssa CIN-leesioista, joita hoidetaan ilman kirurgista toimenpiteitä.
Opintojen suunnittelu:
Yhden keskuksen satunnaistettu kontrolloitu interventiotutkimus.
Tutkimuspopulaatio:
140 naista, joilla oli histologinen CIN2-3-diagnoosi, jaettuna tasan kahteen tutkimushaaraan.
Interventio:
Potilaat satunnaistetaan toiseen kahdesta haarasta:
- Imikimodihoitovarsi. Tämän ryhmän potilaita hoidetaan 16 viikon ajan 5-prosenttisella imikimodivoideella.
- Vakiohoitovarsi. LLETZ suoritetaan tämän ryhmän potilaille.
Kolposkopia ja diagnostiset biopsiat tehdään 10 viikon kuluttua imikimodihoitoryhmälle. Jos sairaus etenee, hoito lopetetaan ja asianmukainen leikkaus tehdään. Hoidon tehokkuus arvioidaan 20 viikon kuluttua kolposkopialla diagnostisten biopsioiden kanssa. Kehitetään histologinen biomarkkeripaneeli, joka koostuu sekä isäntä- että virustekijöitä edustavista markkereista.
Tärkeimmät tutkimuksen parametrit/päätepisteet:
Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on CIN2-3:n regressio tai ei, joka määritellään CIN1:ksi tai pienemmäksi kolposkopiassa 20. viikon kohdalla imikimodihaarassa ja PAP 1 -sytologia 6 kuukauden kohdalla LLETZ-ryhmässä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Hoitojaksoksi asetettiin 20 viikkoa, jotta imikimodin riittävä hoidon tehokkuus saavutettaisiin ja samalla minimoitiin riski kohdunkaulan dysplasian etenemisestä invasiiviseksi sairaudeksi konservatiivisessa hoitoryhmässä. Saatavilla olevan CIN:n luonnollista historiaa koskevan kirjallisuuden ja useiden kohdunkaulan dysplasiaa koskevien tutkimusten perusteella, joihin osallistui konservatiivinen hoitoryhmä, taudin etenemisen riskin 20 viikon hoitojakson aikana arvioidaan olevan marginaalinen. Noin 30 % korkea-asteen CIN:stä etenee kohdunkaulan syöpään. [Peto, 2004; McCredie, 2008]. Tämän uskotaan olevan hidas prosessi, joka voi kestää useita vuosia. Vuotuisen riskin CIN 3:n etenemisestä invasiiviseksi kohdunkaulansyöväksi arvioidaan olevan alle 1 % [Canfell, 2004]. Kymmenen tutkimusta tunnistettiin, joissa yhteensä 637 potilasta, joilla oli korkea-asteinen CIN, sisällytettiin joko kontrolliryhmään, jotka saivat konservatiivista hoitoa 6 viikon - 15 kuukauden ajan tai joita seurattiin diagnoosin ja LLETZ:n välisenä aikana.[Grimm, 2012, Follen, 2001; Meyskens, 1994; Keefe, 2001; Alvarez, 2003; Garcia, 2004; Van Pachterbeke, 2009; Kaufmann, 2007; Trimble 2005; Munk, 2012] Tunnistettiin kolme invasiivista sairautta: kaikki esiintyivät samassa tutkimuksessa 16 viikon konservatiivisen hoidon jälkeen. Muut tutkimukset eivät osoittaneet etenemistä invasiiviseksi sairaudeksi. Yksi etenemistapaus raportoitiin määrittelemättömällä taudin asteella ja seurantajaksolla. Invasiivisen taudin mahdollisuutta, joka esiintyy jo ensimmäisessä kolposkopiassa (biopsiavirhe), ei voida sulkea pois. Näiden tulosten perusteella tutkijat valitsivat 20 viikon hoitojakson, josta kymmenen viikon kuluttua tehtiin kontrollikolposkopia diagnostisilla biopsioilla.
Nykyinen tutkimusprotokolla sisältää merkittävän muutoksen alkuperäiseen tutkimussuunnitelmaan, joka koostui kolmesta tutkimushaarasta: imikimodihoitoryhmästä, LLETZ-hoitoryhmästä ja havainnointiryhmästä. Havainnointiryhmän tarkoituksena oli arvioida korkea-asteen CIN:n spontaania regressiota ja kehittää prognostinen biomarkkeripaneeli korkea-asteen CIN:n spontaanin regression ennustamiseksi. Havainnointiryhmän potilaat eivät saaneet hoitoa korkeintaan 20 viikkoon. Taudin kehittymisen histologinen arviointi suoritettiin 10 ja 20 viikon kuluttua kolposkopialla diagnostisten biopsioiden kanssa. Potilaiden osallistumista tutkimukseen vaikeutti havainnointiryhmä: potilaat kieltäytyivät tutkimuksesta, koska he halusivat tulla hoidetuksi sen sijaan, että he joutuisivat havainnointiin. Tarkkailuvarsi poistettiin tutkimuksesta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Maastricht, Alankomaat, 6202AZ
- Maastricht University Medical Centre
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- äskettäin diagnosoidut korkealaatuiset CIN-leesiot (CIN 2-3), histologisesti vahvistettu
- ikä 18 vuotta tai vanhempi
Poissulkemiskriteerit:
- immuunipuutos
- raskaus tai imetys
- laillisesti kykenemätön
- histologisesti mukautetun korkealaatuisen CIN:n historia
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Imikimodihoitovarsi
Tämän ryhmän potilaita hoidetaan imikimodilla 16 viikon ajan.
Kolposkopia diagnostisten biopsioiden kanssa tehdään 10 viikon kuluttua.
Jos sairaus etenee, hoito lopetetaan ja asianmukainen leikkaus tehdään.
Hoidon tehokkuus arvioidaan 20 viikon kuluttua kolposkopialla diagnostisten biopsioiden kanssa.
|
Imikimodi 5 % emulsiovoide annetaan emättimen applikaattorissa, joka sisältää 12,5 mg imikimodia (yksi pussi).
Voidetta annetaan itse kolme kertaa viikossa emättimen applikaattorilla.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Vakiohoitovarsi
Transformaatiovyöhykkeen (LLETZ) suuri silmukkaleikkaus suoritetaan tässä ryhmässä vakiokäsittelynä.
|
Vakiohoito koostuu LLETZ-toimenpiteestä, jossa transformaatiovyöhykkeen ja makroskooppisten leesioiden leikkaus suoritetaan monopolaarisella silmukkaelektrodilla paikallispuudutuksessa.
Leikkaus tehdään yleensä kahdessa tai kolmessa vaiheessa leesioiden koosta riippuen.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoidon tehokkuus: histologinen taudin regressio
Aikaikkuna: 20 viikkoa
|
Määritelty seuraavasti:
|
20 viikkoa
|
|
Perustason biomarkkeriprofiili, joka ennustaa kliinisen vasteen imikimodihoitoon
Aikaikkuna: 20 viikkoa
|
Biomarkkeriprofiilit koostuvat markkereista, jotka heijastavat isäntä- ja virustekijöitä, mukaan lukien HPV-genotyyppi, immunologisen vasteen markkerit (CD4, CD8, CD25, CD138, Fox p3) ja solusykliprosessien markkereista (Rb, p53, Ki67, CK 13/ 14, IMP3).
|
20 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Imikimodi- ja LLETZ-hoidon sivuvaikutusten esiintyvyys ja vakavuus
Aikaikkuna: 6 viikkoa, 10 viikkoa, 14 viikkoa ja 20 viikkoa imikimodihoitoon ja 6 viikkoa LLETZ-hoitoon
|
Imikimodi- ja LLETZ-hoidon sivuvaikutusten esiintyvyys ja vakavuus, joka on dokumentoitu haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien mukaisesti.
|
6 viikkoa, 10 viikkoa, 14 viikkoa ja 20 viikkoa imikimodihoitoon ja 6 viikkoa LLETZ-hoitoon
|
|
Elämänlaatua kaikille hoitoryhmille.
Aikaikkuna: Lähtötilanne, 20 viikkoa ja 1 vuosi
|
Arvioitu seuraavilla kyselylomakkeilla: RAND 36, EORTC QLQ-C30 ja EORTC QLQ-CX24.
|
Lähtötilanne, 20 viikkoa ja 1 vuosi
|
|
Taudin uusiutuminen kaikissa hoitoryhmissä.
Aikaikkuna: 6, 12 ja 24 kuukautta
|
Määritelty epänormaaliksi kohdunkaulan sytologiaksi.
|
6, 12 ja 24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Arnold J Kruse, MD, PhD, Maastricht University Medical Center
- Opintojen puheenjohtaja: R.F.P.M. Kruitwagen, Professor, Maastricht University Medical Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- van Seters M, van Beurden M, ten Kate FJ, Beckmann I, Ewing PC, Eijkemans MJ, Kagie MJ, Meijer CJ, Aaronson NK, Kleinjan A, Heijmans-Antonissen C, Zijlstra FJ, Burger MP, Helmerhorst TJ. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1465-73. doi: 10.1056/NEJMoa072685.
- Grimm C, Polterauer S, Natter C, Rahhal J, Hefler L, Tempfer CB, Heinze G, Stary G, Reinthaller A, Speiser P. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia with topical imiquimod: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012 Jul;120(1):152-9. doi: 10.1097/AOG.0b013e31825bc6e8.
- Pachman DR, Barton DL, Clayton AC, McGovern RM, Jefferies JA, Novotny PJ, Sloan JA, Loprinzi CL, Gostout BS. Randomized clinical trial of imiquimod: an adjunct to treating cervical dysplasia. Am J Obstet Gynecol. 2012 Jan;206(1):42.e1-7. doi: 10.1016/j.ajog.2011.06.105. Epub 2011 Jul 13.
- Lin CT, Qiu JT, Wang CJ, Chang SD, Tang YH, Wu PJ, Jung SM, Huang CC, Chou HH, Jao MS, Lai CH. Topical imiquimod treatment for human papillomavirus infection in patients with and without cervical/vaginal intraepithelial neoplasia. Taiwan J Obstet Gynecol. 2012 Dec;51(4):533-8. doi: 10.1016/j.tjog.2012.09.006.
- Peto J, Gilham C, Deacon J, Taylor C, Evans C, Binns W, Haywood M, Elanko N, Coleman D, Yule R, Desai M. Cervical HPV infection and neoplasia in a large population-based prospective study: the Manchester cohort. Br J Cancer. 2004 Aug 31;91(5):942-53. doi: 10.1038/sj.bjc.6602049.
- McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, Skegg DC. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008 May;9(5):425-34. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70103-7. Epub 2008 Apr 11.
- Canfell K, Barnabas R, Patnick J, Beral V. The predicted effect of changes in cervical screening practice in the UK: results from a modelling study. Br J Cancer. 2004 Aug 2;91(3):530-6. doi: 10.1038/sj.bjc.6602002.
- Follen M, Atkinson EN, Schottenfeld D, Malpica A, West L, Lippman S, Zou C, Hittelman WN, Lotan R, Hong WK. A randomized clinical trial of 4-hydroxyphenylretinamide for high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix. Clin Cancer Res. 2001 Nov;7(11):3356-65.
- Meyskens FL Jr, Surwit E, Moon TE, Childers JM, Davis JR, Dorr RT, Johnson CS, Alberts DS. Enhancement of regression of cervical intraepithelial neoplasia II (moderate dysplasia) with topically applied all-trans-retinoic acid: a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 1994 Apr 6;86(7):539-43. doi: 10.1093/jnci/86.7.539.
- Keefe KA, Schell MJ, Brewer C, McHale M, Brewster W, Chapman JA, Rose GS, McMeeken DS, Lagerberg W, Peng YM, Wilczynski SP, Anton-Culver H, Meyskens FL, Berman ML. A randomized, double blind, Phase III trial using oral beta-carotene supplementation for women with high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001 Oct;10(10):1029-35.
- Alvarez RD, Conner MG, Weiss H, Klug PM, Niwas S, Manne U, Bacus J, Kagan V, Sexton KC, Grubbs CJ, Eltoum IE, Grizzle WE. The efficacy of 9-cis-retinoic acid (aliretinoin) as a chemopreventive agent for cervical dysplasia: results of a randomized double-blind clinical trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003 Feb;12(2):114-9.
- Garcia F, Petry KU, Muderspach L, Gold MA, Braly P, Crum CP, Magill M, Silverman M, Urban RG, Hedley ML, Beach KJ. ZYC101a for treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2004 Feb;103(2):317-26. doi: 10.1097/01.AOG.0000110246.93627.17.
- Van Pachterbeke C, Bucella D, Rozenberg S, Manigart Y, Gilles C, Larsimont D, Vanden Houte K, Reynders M, Snoeck R, Bossens M. Topical treatment of CIN 2+ by cidofovir: results of a phase II, double-blind, prospective, placebo-controlled study. Gynecol Oncol. 2009 Oct;115(1):69-74. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.06.042. Epub 2009 Aug 3.
- Kaufmann AM, Nieland JD, Jochmus I, Baur S, Friese K, Gabelsberger J, Gieseking F, Gissmann L, Glasschroder B, Grubert T, Hillemanns P, Hopfl R, Ikenberg H, Schwarz J, Karrasch M, Knoll A, Kuppers V, Lechmann M, Lelle RJ, Meissner H, Muller RT, Pawlita M, Petry KU, Pilch H, Walek E, Schneider A. Vaccination trial with HPV16 L1E7 chimeric virus-like particles in women suffering from high grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/3). Int J Cancer. 2007 Dec 15;121(12):2794-800. doi: 10.1002/ijc.23022.
- Trimble CL, Piantadosi S, Gravitt P, Ronnett B, Pizer E, Elko A, Wilgus B, Yutzy W, Daniel R, Shah K, Peng S, Hung C, Roden R, Wu TC, Pardoll D. Spontaneous regression of high-grade cervical dysplasia: effects of human papillomavirus type and HLA phenotype. Clin Cancer Res. 2005 Jul 1;11(13):4717-23. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2599.
- Munk AC, Gudlaugsson E, Ovestad IT, Lovslett K, Fiane B, Hidle Bv, Kruse AJ, Skaland I, Janssen EA, Baak JP. Interaction of epithelial biomarkers, local immune response and condom use in cervical intraepithelial neoplasia 2-3 regression. Gynecol Oncol. 2012 Dec;127(3):489-94. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.09.010. Epub 2012 Sep 24.
- Koeneman MM, Kruse AJ, Kooreman LF, Zur Hausen A, Hopman AH, Sep SJ, Van Gorp T, Slangen BF, van Beekhuizen HJ, van de Sande AJ, Gerestein CG, Nijman HW, Kruitwagen RF. Preliminary stop of the TOPical Imiquimod treatment of high-grade Cervical intraepithelial neoplasia (TOPIC) trial. BMC Cancer. 2017 Feb 7;17(1):110. doi: 10.1186/s12885-017-3108-9.
- Koeneman MM, Kruse AJ, Kooreman LFS, Zur Hausen A, Hopman AHN, Sep SJS, Van Gorp T, Slangen BFM, van Beekhuizen HJ, van de Sande M, Gerestein CG, Nijman HW, Kruitwagen RFPM. TOPical Imiquimod treatment of high-grade Cervical intraepithelial neoplasia (TOPIC trial): study protocol for a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2016 Feb 20;16:132. doi: 10.1186/s12885-016-2187-3.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Karsinooma
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Karsinooma in situ
- Kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Antineoplastiset aineet
- Immunologiset tekijät
- Adjuvantit, immunologiset
- Interferonin indusoijat
- Imikimodi
Muut tutkimustunnusnumerot
- METC 13-2-031
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Imikimodi
-
Teva Pharmaceuticals USAValmisAktiininen keratoosiYhdysvallat
-
Graceway Pharmaceuticals, LLCValmis
-
Central Hospital, Nancy, FranceEi vielä rekrytointiaRokotereaktio | HBV | Kirroosi, maksa | Rokotuksen epäonnistuminen
-
Graceway Pharmaceuticals, LLCValmis
-
Taro Pharmaceuticals USAValmis
-
Graceway Pharmaceuticals, LLCValmisAktiininen keratoosiYhdysvallat
-
Taro Pharmaceuticals USAValmis
-
Graceway Pharmaceuticals, LLCValmisPinnallinen tyvisolusyöpäAustralia, Uusi Seelanti
-
Tennessee Clinical Research CenterGraceway Pharmaceuticals, LLCLopetettuAktiininen keratoosiYhdysvallat