Undersøgelse af ætiologi og immunologisk patogenese ved akut forværring af idiopatisk lungefibrose (AE-IPF)

IPF er blevet fokus for undersøgelser inden for lungefibrose og tegner sig for over 25 % af alle interstitielle lungesygdomme (ILD) 1 og over 60 % af al idiopatisk interstitiel pneumoni (IIP). De sidste 20 år har observeret den bemærkelsesværdige tendens til stigning i IPF-incidens, ledsaget af kun 2-3 års middel overlevelse efter diagnose og 30-50% af 5-års overlevelse2. På grund af begrænset diagnosemetode på tidligt stadium af sygdommen, diagnosticeres patienterne højst sandsynligt først, når de når midt eller sent. Et andet problem er mangel på effektiv behandling, bortset fra lungetransplantation. De fleste af dødsfaldene er forårsaget af akut forværring, som af klinikere defineres som akut forværring af IPF (AE-IPF) og karakteriseret ved den hurtige forværring i en relativt stabil periode af IPF (Stable-IPF). Forværring kan forekomme på alle stadier af IPF-udviklingen (se nedenstående figur) og er ledsaget af farlig og hurtig udvikling, høj dødelighed og meget dårlig prognose.

Hyppigheden og dødeligheden af ​​AE-IPF varierer i forskellige undersøgelser. Kubo etc. rapporterede, at akut forværring forekommer inden for 3 år hos omkring 57 % af IPF-patienter med en dødelighed på 53 %. Undersøgelse af Kim etc. viser, at dødeligheden af ​​AE-IPF når 78%. Undersøgelse af Song etc. viste, at forekomsten af ​​akut forværring af IPF er 35,4%, med over 50% af hospitalsmortal, 56% af 1-års dødelighed og 18,4% af 3-årig mortalitet. Andre undersøgelser viste, at dødeligheden efter forværring 1 år er næsten 100 %. Data baseret på de 178 hospitalsindlagte IPF-patienter i investigators afdeling i løbet af de seneste 4 år viste, at 58 % (102/178) af disse patienter oplevede akut forværring på et bestemt sygdomsstadium, med 70 dødsfald. Blandt disse dødsfald var 56 tilfælde (83%) forårsaget af akut eksacerbation. Det er klart, at den høje forekomst og dødelighed af AE-IPF er de mest væsentlige faktorer, der påvirker IPF-patienters overlevelse og livskvalitet, og derfor fører til den dårlige prognose for IPF.

Hypotese og centrale videnskabelige spørgsmål Baseret på ovenstående analyse foreslår efterforskerne følgende hypotese: Der findes et vist niveau af immunologisk ubalance hos disse relativt stabile IPF-patienter, hvilket gør dem modtagelige for infektion med forskellige patogener. Når først inficeret, især af vira (f.eks. almindelige forkølelsesrelaterede vira), kan AE-IPF hurtigt udløses, hvilket fører til ARDS-lignende reaktion. For at validere denne hypotese skal fire centrale videnskabelige spørgsmål besvares af undersøgelser med omhyggeligt design: 1) hvad er de karakteristiske ændringer af immunologisk funktion hos IPF/AE-IPF-patienter for at gøre patienterne mere modtagelige for almindelige forkølelsesvira? 2) Hvilken slags patogener, især de almindelige forkølelsesvira, er de vigtigste udløsende faktorer under udviklingen af ​​AE-IPF? 3) Hvilken slags inflammatorisk kaskadereaktion forekommer i AE-IPF, der fører til ARDS-lignende hurtig udvikling af lungebetændelse? Nøgleforskningsretning og videnskabeligt rationale For at løse de centrale videnskabelige spørgsmål ovenfor, vil efterforskerne udføre omfattende undersøgelser baseret på detaljeret screening og analyse af store mængder af kliniske tilfælde, integrerede forskningsmetoder inden for områder som immunologi, molekylær, cytologi og dyremodel , samt dataindsamling med høj gennemløb og analyse af big data: 1) Omfattende screening og identifikation af de patogener, der er tæt beslægtet med AE-IPF; 2) Omfattende analyse af ændringen af ​​immunologisk funktion, med fokus på den patologisk-fysiologiske ændring i virusinduceret immunologisk ubalance i IPF, såvel som de karakteristiske ændringer i relevant cytologisk signaltransduktion, for at identificere vigtige AE-IPF biomarkører og redegøre for den patologiske molekylære mekanisme og netværk af ARDS-lignende inflammatorisk kaskadereaktion, hvilket vil være væsentlig indsats i form af forebyggelse af AE-IPF, reduktion af dødelighed, forbedring af livskvalitet, forsinkelse af sygdomsprogression og forøgelse af overlevelse.

Lignende klinisk forringelse som AE-IPF vil også forekomme i næsten alle de andre typer af lungefibrose, især bindevævssygdom-ILD (CTD-ILD), ikke-specifik interstitiel pneumoni (NSIP), lægemiddelinduceret ILD, fibrotisk allergisk lungebetændelse og kryptogene organiserende pneumoni (COP) osv. Derfor vil dette program også give indsigt i grundforskning og klinisk håndtering af akut forværring af andre interstitielle lungesygdomme, hvilket er et almindeligt problem, der i vid udstrækning findes inden for interstitiel lungesygdom og nøglefaktoren i forhold til at forbedre patienternes kvalitet af liv og overlevelse.