Effekt af statinbehandling på urin AQP2 (uAQP2/01) (uAQP2/01)

Statiner er den første-line anbefalede farmakologiske behandling til patienter med dyslipidæmi og spiller en nøglerolle i både primær og sekundær forebyggelse af koronar hjertesygdom. Ved at sænke koncentrationer af total- og lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) i plasma reducerer statiner risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom og associeret morbiditet og dødelighed. Statiner optager en del af det aktive bindingssted for 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) og hæmmer dets enzymatiske aktivitet i leveren, et nøgletrin, der fører til reduktion af cellulær sterolpool. Statiner har også gavnlige virkninger på karvæggen ved at stabilisere de aterosklerotiske plaques, forbedre svækket endotelfunktion og reducere vaskulær inflammation.

Udover de velkendte metaboliske og kardiovaskulære effekter er det for nylig blevet vist, at statiner øger plasmamembranekspressionen af ​​nyrevandskanalerne Aquaporin 2 (AQP2). Vandreabsorption i nyrerne, der forbinder tubuli og opsamlingskanal, reguleres af det antidiuretiske hormon arginin vasopressin (AVP), som fremmer plasmamembranekspression af vandkanalen aquaporin 2 (AQP2), det hastighedsbegrænsende trin, der kontrollerer reabsorptionen af ​​vand, og dermed urinkoncentrationen , i dette segment af nefronen. Efterforskerne rapporterede en række beviser, der viser, at statiner akkumulerer AQP2 ved den apikale membran af opsamlingskanalceller ved hjælp af en AVP-uafhængig mekanisme. Effekten af ​​statiner på AQP2 er uafhængig af klassisk kolesterolhomeostase, men afhænger snarere af udtømning af mevalonat-afledte mellemprodukter af kolesterolsynteseveje, dvs. isoprenoid-mellemprodukter, herunder farnesylpyrophosphat (FPP) og geranylgeranylpyrophosphat (GGPP).

Vandbalanceforstyrrelser er ofte forbundet med defekter i AQP2-handel. Nefrogen diabetes Insipidus (NDI) er karakteriseret ved nyrernes manglende evne til at reagere på AVP-stimulering og er forårsaget af enten mutationer i AQP2 eller vasopressin type-2 receptor (AVPR2) gener. Mutationer i AVPR2-genet fører til X-linked NDI (X-NDI). Denne årsag til 90% af alle diagnosticerede medfødte NDI tilfælde.

Konventionel behandling af X-NDI-patienter består i diæt med lavt natriumindhold, lavt proteinindhold og administration af thiaziddiuretika, nogle gange i kombination med indomethacin eller amilorid. Selvom disse lægemidler forårsager en vis lindring af X-NDI-symptomer, eliminerer de oftest dem ikke. På grund af den delvise gavnlige effekt af konventionelle behandlinger er der i de seneste år blevet brugt mange kræfter på at afdække nye og alternative metoder til at inducere antidiurese hos X-NDI-patienter.

I denne henseende rapporterede efterforskerne for nylig, at statiner, især fluvastatin, akkumulerer AQP2 ved den apikale membran af opsamling af kanalceller ved en AVP-uafhængig mekanisme og øger vandreabsorption i både vildtype- og X-NDI-mus.

Effekten af ​​statiner på AQP2-handel hos mennesker fortjener imidlertid yderligere undersøgelse, også i betragtning af den potentielle effekt af statiner hos patienter med X-NDI. Dette var grunden til at gå i gang med denne undersøgelse, hvor efterforskerne overvågede de tidsafhængige virkninger af statinbehandling på urinudskillelsen af ​​AQP2, diurese og urinosmolalitet i en gruppe af hyperkolesterolæmiske forsøgspersoner, der påbegyndte simvastatinbehandling i tre måneder. To andre grupper af patienter fungerer som kontroller: patienter, der allerede er i behandling med statin, og patienter, der vælger at gennemgå et indledende program med en standard diæt i "middelhavsstil".