En undersøgelse af Toca 511, en retroviral replikerende vektor, kombineret med Toca FC hos patienter med solide tumorer eller lymfom (Toca 6)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke.
2. Patienten er mellem 18 og 75 år inklusiv.
3. Patienten har en fremskreden malignitet, der er fremskreden eller gentaget efter standardbehandling for fremskreden sygdom, og for hvilken der ikke findes helbredende behandlinger.
4. Patienten har histologisk bekræftet (1) kolorektal cancer, tredobbelt negativ brystkræft, bugspytkirtelkræft, ikke-småcellet lungekræft, hoved- og halskræft, ovariecancer, lymfom, sarkom, blærekræft eller melanom med defekter i en eller flere af følgende gener: ABL2, ACVR1B, APC, ASXL1, ATM, ATR, BLM, BRCA1, BRCA2, CDK12, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CHD4, CYLD, DICER1, DNMT3A, ERBB3, GEZH2, FGFR2, 6TADM, HATADM, H , KDR, KEAP1, KIT, KMT2D, KRAS, MAGI2, MAP3K1, MED12, MET, MSH-2, MSH-6, MYC, NA, NF1, NF2, NOTCH1, NOTCH2, NRAS, NSD1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3RC1, , PTCH1, PTPN11, RB1, RUNX1, SETD2, SMARCA4, SOX9, STAG2, TAF1, TBX3, TET2, TP53, XPO1; (2) dokumenteret IDH1 muteret solid tumor (bortset fra gliom); eller (3) dokumenteret IDH1 muteret eller MGMT promotor methyleringspositiv glioblastoma multiforme (GBM) eller anaplastisk astrocytom. Bemærk: Genetiske abnormiteter skal dokumenteres af Foundation Medicine (eller tilsvarende) genomisk profilrapport.
5. Patienten har en forventet levetid på mindst 6 måneder.

6. Patienten har tilstrækkelig organfunktion, som angivet af følgende laboratorieværdier

   • Knoglemarv: hæmoglobin ≥ 10 g/dL, blodpladetal ≥ 100.000/mm3, absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3, absolut lymfocyttal ≥ 500/mm3.
   • Lever: total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN; medmindre Gilberts syndrom er kendt); alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN hos patienter med levermetastaser).
   • Nyre: estimeret glomerulær filtrationshastighed (Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som ikke postmenopausale [dvs. ≥ 12 måneders ikke-terapi-induceret amenoré] eller ikke kirurgisk sterile) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 21 dage før påbegyndelse af Toca 511 og være villige til at bruge et effektivt præventionsmiddel ud over barrieremetoder (kondomer).
8. Patient og partner er villige til at bruge kondom i 12 måneder efter at have modtaget Toca 511, eller indtil der ikke er tegn på virus i hans/hendes blod, alt efter hvad der er længst.
9. Patienter med solide tumorer eller lymfomer skal have 1 eller flere tumorer, der er tilgængelige for biopsi eller resektion, inklusive biopsi, der tillader flere kerner fra mindst 1 læsion (finnålsaspiration er udelukket), incisions- eller excisionsbiopsi og/eller resektion. Bemærk: Patienter med resekterbare hjernemetastaser skal gennemgå planlagt resektion. Patienter med rHGG skal gennemgå planlagt subtotal eller brutto total resektion.
10. Patienten har en tumor, der er modtagelig for injektion af Toca 511 (dvs. ≥ 2 cm og ikke tæt på eller invaderer større kar).
11. Patienten har en ECOG Performance Status-score på 0 eller 1 (faste tumorer) eller KPS-score ≥ 70 (rHGG).
12. Patienten har målbar sygdom ved RECIST version 1.1 (faste tumorer) eller Lugano (lymfom) kriterier eller evaluerbar eller målbar sygdom ved Macdonald kriterier (rHGG).
13. Patienter med GBM eller anaplastisk astrocytom skal have det første eller andet recidiv (herunder dette recidiv) eller have udviklet sig efter indledende definitiv multimodal terapi med kirurgi, temozolomid og stråling (bekræftet ved diagnostisk biopsi med lokal patologisk gennemgang eller kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse [ MR]). Hvis det første tilbagefald dokumenteres ved MR, kræves et interval på mindst 12 uger efter afslutningen af ​​tidligere strålebehandling, medmindre der er enten histopatologisk bekræftelse af tilbagevendende tumor eller ny forstærkning på MR uden for strålebehandlingsområdet.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har en historie med anden malignitet, medmindre patienten har været sygdomsfri i mindst 5 år. Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller planocellulær hudcancer er acceptabel uanset tid, såvel som lokaliseret prostatacarcinom eller cervikal carcinom in situ efter helbredende behandling.
2. Patienten har eller har haft en aktiv infektion, der kræver antibiotika, svampedræbende eller antiviral behandling inden for de 2 uger før administration af Toca 511.
3. Patienten modtog kemoterapi inden for 2 uger før påbegyndelse af behandling med Toca 511 (6 uger for nitrosoureas).
4. Patienten modtog forsøgsbehandling inden for 2 uger eller immunterapi eller antistofterapi inden for 28 dage før påbegyndelse af behandling med Toca 511 og/eller er ikke kommet sig efter toksicitet forbundet med en sådan behandling.
5. For patienter med rHGG, har patienten til hensigt at gennemgå behandling med Gliadel®-waferen på tidspunktet for planlagt resektion (dvs. under-undersøgelseskirurgi) eller har modtaget Gliadel-waferen < 30 dage fra datoen for planlagt resektion.
6. Patienten har blødende diatese eller skal tage antikoagulantia eller blodpladehæmmende midler, inklusive non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, som ikke kan stoppes til biopsi eller operation.

7. Patienten har alvorlig lunge-, hjerte- eller anden systemisk sygdom, specifikt:

   • New York Heart Association > Kongestiv hjertesvigt i klasse II, som ikke er kontrolleret med standardbehandling inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling med Toca 511.
   • Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, klinisk signifikant ventrikulær arytmi (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes), klinisk signifikant lungesygdom (såsom ≥ grad 2 dyspnø ifølge CTCAE 4.03).
   • Enhver anden sygdom, enten metabolisk eller psykologisk, som ifølge Investigators vurdering kan påvirke patientens compliance eller sætte patienten i en øget risiko for potentielle behandlingskomplikationer.
8. Patienten har en historie med allergi eller intolerance over for flucytosin.
9. Patienten har en tilstand, der ville forhindre ham eller hende i at kunne sluge Toca FC-tabletter eller absorbere flucytosin.
10. Patienten er seropositiv med human immundefektvirus.
11. Patienten ammer.
12. Patienten har tidligere deltaget i Toca 5 forsøget (Tg 511-15-01).