Um estudo de Toca 511, um vetor replicante retroviral, combinado com Toca FC em pacientes com tumores sólidos ou linfoma (Toca 6)

Critério de inclusão:

1. O paciente deu consentimento informado por escrito.
2. O paciente tem entre 18 e 75 anos de idade, inclusive.
3. O paciente tem uma malignidade avançada que progrediu ou recidivou após a terapia padrão para doença avançada e para a qual não há terapias curativas disponíveis.
4. O paciente tem (1) câncer colorretal confirmado histologicamente, câncer de mama triplo negativo, câncer de pâncreas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, linfoma, sarcoma, câncer de bexiga ou melanoma com defeitos em um ou mais dos seguintes genes: ABL2, ACVR1B, APC, ASXL1, ATM, ATR, BLM, BRCA1, BRCA2, CDK12, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CHD4, CYLD, DICER1, DNMT3A, ERBB3, EZH2, FGFR2, FLT3, GATA3, HGF, KDM6A , KDR, KEAP1, KIT, KMT2D, KRAS, MAGI2, MAP3K1, MED12, MET, MSH-2, MSH-6, MYC, NA, NF1, NF2, NOTCH1, NOTCH2, NRAS, NSD1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1 , PTCH1, PTPN11, RB1, RUNX1, SETD2, SMARCA4, SOX9, STAG2, TAF1, TBX3, TET2, TP53, XPO1; (2) tumor sólido com mutação de IDH1 documentado (exceto glioma); ou (3) glioblastoma multiforme (GBM) ou astrocitoma anaplásico com mutação em IDH1 documentado ou promotor de metilação positivo para MGMT. Observação: as anormalidades genéticas devem ser documentadas pelo relatório de perfil genômico da Foundation Medicine (ou equivalente).
5. O paciente tem uma expectativa de vida estimada de pelo menos 6 meses.

6. O paciente tem função de órgão adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais

   • Medula óssea: hemoglobina ≥ 10 g/dL, contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/ mm3, contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/ mm3.
   • Fígado: bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN; a menos que seja conhecida a síndrome de Gilbert); alanina aminotransferase ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN em pacientes com metástases hepáticas).
   • Rim: taxa de filtração glomerular estimada (Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min.
7. Mulheres com potencial para engravidar (definidas como não pós-menopáusicas [ou seja, ≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia] ou não cirurgicamente estéreis) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 21 dias antes do início do Toca 511 e estar dispostas a usar um meio eficaz de contracepção, além de métodos de barreira (preservativos).
8. Paciente e parceiro estão dispostos a usar preservativos por 12 meses após receber Toca 511 ou até que não haja evidência do vírus em seu sangue, o que for mais longo.
9. Pacientes com tumores sólidos ou linfoma devem ter 1 ou mais tumores acessíveis para biópsia ou ressecção, incluindo biópsia permitindo múltiplos núcleos de pelo menos 1 lesão (excluída a aspiração por agulha fina), biópsia incisional ou excisional e/ou ressecção. Nota: Pacientes com metástases cerebrais ressecáveis ​​devem ser submetidos a ressecção planejada. Pacientes com rHGG devem ser submetidos a ressecção subtotal ou bruta total planejada.
10. O paciente tem um tumor passível de injeção de Toca 511 (ou seja, ≥ 2 cm e não próximo ou invadindo vasos principais).
11. O paciente tem uma pontuação ECOG Performance Status de 0 ou 1 (tumores sólidos) ou pontuação KPS ≥ 70 (rHGG).
12. O paciente tem doença mensurável pelos critérios RECIST versão 1.1 (tumores sólidos) ou Lugano (linfoma) ou doença avaliável ou mensurável pelos critérios de Macdonald (rHGG).
13. Pacientes com GBM ou astrocitoma anaplásico devem estar na primeira ou segunda recorrência (incluindo esta recorrência) ou progrediram após terapia multimodal definitiva inicial com cirurgia, temozolomida e radiação (confirmado por biópsia diagnóstica com revisão da patologia local ou ressonância magnética com contraste [ ressonância magnética]). Se a primeira recorrência for documentada por ressonância magnética, é necessário um intervalo de pelo menos 12 semanas após o término da radioterapia anterior, a menos que haja confirmação histopatológica de tumor recorrente ou novo realce na ressonância magnética fora do campo de tratamento de radioterapia.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem história de outra malignidade, a menos que esteja livre da doença há pelo menos 5 anos. O carcinoma basocelular ou o carcinoma espinocelular adequadamente tratados são aceitáveis ​​independentemente do tempo, assim como o carcinoma localizado da próstata ou o carcinoma cervical in situ, após tratamento curativo.
2. O paciente tem ou teve qualquer infecção ativa que exija terapia antibiótica, antifúngica ou antiviral nas 2 semanas anteriores à administração de Toca 511.
3. O paciente recebeu quimioterapia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento com Toca 511 (6 semanas para nitrosouréias).
4. O paciente recebeu tratamento experimental dentro de 2 semanas ou imunoterapia ou terapia com anticorpos dentro de 28 dias antes do início do tratamento com Toca 511 e/ou não se recuperou das toxicidades associadas a esse tratamento.
5. Para pacientes com rHGG, o paciente pretende se submeter ao tratamento com o wafer Gliadel® no momento da ressecção planejada (isto é, cirurgia no estudo) ou recebeu o wafer Gliadel < 30 dias a partir da data da ressecção planejada.
6. O paciente tem qualquer diátese hemorrágica ou deve tomar anticoagulantes ou agentes antiplaquetários, incluindo antiinflamatórios não esteróides, que não podem ser interrompidos para biópsia ou cirurgia.

7. O paciente tem doença pulmonar, cardíaca ou outra doença sistêmica grave, especificamente:

   • New York Heart Association > Insuficiência cardíaca congestiva Classe II que não é controlada com terapia padrão dentro de 6 meses antes do início do tratamento com Toca 511.
   • Doença cardiovascular não controlada ou significativa, arritmia ventricular clinicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes), doença pulmonar clinicamente significativa (como dispneia ≥ Grau 2, de acordo com CTCAE 4.03).
   • Qualquer outra doença, metabólica ou psicológica, que, de acordo com a avaliação do investigador, possa afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em risco aumentado de possíveis complicações do tratamento.
8. O paciente tem histórico de alergia ou intolerância à flucitosina.
9. O paciente tem uma condição que o impediria de engolir os comprimidos de Toca FC ou absorver a flucitosina.
10. O paciente é soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana.
11. Paciente está amamentando.
12. O paciente já participou do estudo Toca 5 (Tg 511-15-01).