Un estudio de Toca 511, un vector de replicación retroviral, combinado con Toca FC en pacientes con tumores sólidos o linfoma (Toca 6)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito.
2. El paciente tiene entre 18 y 75 años de edad, inclusive.
3. El paciente tiene una neoplasia maligna avanzada que progresó o recurrió después de la terapia estándar para la enfermedad avanzada y para la cual no hay terapias curativas disponibles.
4. El paciente tiene confirmado histológicamente (1) cáncer colorrectal, cáncer de mama triple negativo, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, linfoma, sarcoma, cáncer de vejiga o melanoma con defectos en uno o más de los siguientes genes: ABL2, ACVR1B, APC, ASXL1, ATM, ATR, BLM, BRCA1, BRCA2, CDK12, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CHD4, CYLD, DICER1, DNMT3A, ERBB3, EZH2, FGFR2, FLT3, GATA3, HGF, KDM6A , KDR, KEAP1, KIT, KMT2D, KRAS, MAGI2, MAP3K1, MED12, MET, MSH-2, MSH-6, MYC, NA, NF1, NF2, NOTCH1, NOTCH2, NRAS, NSD1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1 , PTCH1, PTPN11, RB1, RUNX1, SETD2, SMARCA4, SOX9, STAG2, TAF1, TBX3, TET2, TP53, XPO1; (2) tumor sólido documentado con mutación IDH1 (que no sea glioma); o (3) glioblastoma multiforme (GBM) o astrocitoma anaplásico documentado con IDH1 mutado o metilación positiva del promotor de MGMT. Nota: Las anomalías genéticas deben documentarse mediante un informe de perfil genómico de Foundation Medicine (o equivalente).
5. El paciente tiene una esperanza de vida estimada de al menos 6 meses.

6. El paciente tiene una función orgánica adecuada, según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio

   • Médula ósea: hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/ mm3, recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/ mm3.
   • Hígado: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN; a menos que se conozca el síndrome de Gilbert); alanina aminotransferasa ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas).
   • Riñón: filtrado glomerular estimado (Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min.
7. Las mujeres en edad fértil (definidas como no posmenopáusicas [es decir, ≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia] o no esterilizadas quirúrgicamente) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 21 días anteriores al inicio de Toca 511 y estar dispuestas a usar un medio anticonceptivo eficaz además de los métodos de barrera (preservativos).
8. El paciente y su pareja están dispuestos a usar condones durante 12 meses después de recibir Toca 511 o hasta que no haya evidencia del virus en su sangre, lo que sea más largo.
9. Los pacientes con tumores sólidos o linfoma deben tener 1 o más tumores accesibles para biopsia o resección, incluida la biopsia que permita múltiples núcleos de al menos 1 lesión (se excluye la aspiración con aguja fina), biopsia por incisión o escisión y/o resección. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales resecables deben someterse a una resección planificada. Los pacientes con rHGG deben someterse a una resección subtotal o total macroscópica planificada.
10. El paciente tiene un tumor susceptible de inyección de Toca 511 (es decir, ≥ 2 cm y no está cerca de los vasos principales ni los invade).
11. El paciente tiene una puntuación ECOG Performance Status de 0 o 1 (tumores sólidos) o una puntuación KPS ≥ 70 (rHGG).
12. El paciente tiene una enfermedad medible según los criterios RECIST versión 1.1 (tumores sólidos) o Lugano (linfoma) o una enfermedad evaluable o medible según los criterios de Macdonald (rHGG).
13. Los pacientes con GBM o astrocitoma anaplásico deben estar en la primera o segunda recurrencia (incluida esta recurrencia) o haber progresado después de la terapia multimodal definitiva inicial con cirugía, temozolomida y radiación (confirmado por biopsia diagnóstica con revisión patológica local o resonancia magnética con contraste [ resonancia magnética]). Si la primera recurrencia se documenta mediante resonancia magnética, se requiere un intervalo de al menos 12 semanas después del final de la radioterapia previa, a menos que haya confirmación histopatológica de tumor recurrente o nuevo realce en la resonancia magnética fuera del campo de tratamiento de radioterapia.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene antecedentes de otras neoplasias malignas, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 5 años. El carcinoma de células basales o el cáncer de piel de células escamosas tratados adecuadamente es aceptable independientemente del tiempo, así como el carcinoma de próstata localizado o el carcinoma de cuello uterino in situ, después del tratamiento curativo.
2. El paciente tiene o ha tenido alguna infección activa que requiera tratamiento antibiótico, antimicótico o antiviral en las 2 semanas anteriores a la administración de Toca 511.
3. El paciente recibió quimioterapia dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con Toca 511 (6 semanas para nitrosoureas).
4. El paciente recibió tratamiento en investigación dentro de las 2 semanas o inmunoterapia o terapia con anticuerpos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento con Toca 511, y/o no se ha recuperado de las toxicidades asociadas con dicho tratamiento.
5. Para los pacientes con rHGG, el paciente tiene la intención de someterse a un tratamiento con la oblea Gliadel® en el momento de la resección planificada (es decir, cirugía en el estudio) o ha recibido la oblea Gliadel < 30 días desde la fecha de la resección planificada.
6. El paciente tiene diátesis hemorrágica o debe tomar anticoagulantes o agentes antiplaquetarios, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos, que no se pueden suspender para una biopsia o una cirugía.

7. El paciente tiene una enfermedad pulmonar, cardíaca u otra sistémica grave, específicamente:

   • New York Heart Association > Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II que no se controla con la terapia estándar dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento con Toca 511.
   • Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, arritmia ventricular clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes), enfermedad pulmonar clínicamente significativa (como disnea ≥ Grado 2, según CTCAE 4.03).
   • Cualquier otra enfermedad, ya sea metabólica o psicológica, que según la evaluación del Investigador pueda afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en un mayor riesgo de posibles complicaciones del tratamiento.
8. El paciente tiene antecedentes de alergia o intolerancia a la flucitosina.
9. El paciente tiene una afección que le impediría tragar las tabletas de Toca FC o absorber la flucitosina.
10. El paciente es seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana.
11. El paciente está amamantando.
12. El paciente ha participado previamente en el ensayo Toca 5 (Tg 511-15-01).