Uno studio su Toca 511, un vettore di replicazione retrovirale, combinato con Toca FC in pazienti con tumori solidi o linfomi (Toca 6)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha dato il consenso informato scritto.
2. Il paziente ha un'età compresa tra i 18 e i 75 anni inclusi.
3. Il paziente ha un tumore maligno avanzato che è progredito o si è ripresentato dopo la terapia standard per la malattia avanzata e per il quale non sono disponibili terapie curative.
4. Il paziente ha istologicamente confermato (1) carcinoma colorettale, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma pancreatico, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma della testa e del collo, carcinoma ovarico, linfoma, sarcoma, carcinoma della vescica o melanoma con difetti in uno o più dei seguenti geni: ABL2, ACVR1B, APC, ASXL1, ATM, ATR, BLM, BRCA1, BRCA2, CDK12, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CHD4, CYLD, DICER1, DNMT3A, ERBB3, EZH2, FGFR2, FLT3, GATA3, HGF, KDM6A , KDR, KEAP1, KIT, KMT2D, KRAS, MAGI2, MAP3K1, MED12, MET, MSH-2, MSH-6, MYC, NA, NF1, NF2, NOTCH1, NOTCH2, NRAS, NSD1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1 , PTCH1, PTPN11, RB1, RUNX1, SETD2, SMARCA4, SOX9, STAG2, TAF1, TBX3, TET2, TP53, XPO1; (2) tumore solido documentato con mutazione IDH1 (diverso dal glioma); o (3) glioblastoma multiforme (GBM) o astrocitoma anaplastico documentato mutato IDH1 o metilazione del promotore MGMT positivo. Nota: le anomalie genetiche devono essere documentate dal rapporto sul profilo genomico della Foundation Medicine (o equivalente).
5. Il paziente ha un'aspettativa di vita stimata di almeno 6 mesi.

6. Il paziente ha una funzione organica adeguata, come indicato dai seguenti valori di laboratorio

   • Midollo osseo: emoglobina ≥ 10 g/dL, conta piastrinica ≥ 100.000/mm3, conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/ mm3, conta assoluta dei linfociti ≥ 500/ mm3.
   • Fegato: bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN; a meno che non sia nota la sindrome di Gilbert); alanina aminotransferasi ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN in pazienti con metastasi epatiche).
   • Rene: velocità di filtrazione glomerulare stimata (Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min.
7. Le donne in età fertile (definite come non in postmenopausa [vale a dire, ≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia] o non chirurgicamente sterili) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 21 giorni prima dell'inizio di Toca 511 ed essere disposte a utilizzare un efficace mezzo di contraccezione in aggiunta ai metodi di barriera (preservativi).
8. Il paziente e il partner sono disposti a utilizzare i preservativi per 12 mesi dopo aver ricevuto Toca 511 o fino a quando non ci saranno prove del virus nel sangue, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
9. I pazienti con tumori solidi o linfomi devono avere 1 o più tumori accessibili alla biopsia o alla resezione, inclusa la biopsia che consenta prelievi multipli da almeno 1 lesione (è esclusa l'aspirazione con ago sottile), la biopsia incisionale o escissionale e/o la resezione. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali resecabili devono essere sottoposti a resezione pianificata. I pazienti con rHGG devono essere sottoposti a resezione subtotale pianificata o totale lorda.
10. Il paziente ha un tumore suscettibile all'iniezione di Toca 511 (ossia, ≥ 2 cm e non vicino o invadente i vasi principali).
11. Il paziente ha un punteggio ECOG Performance Status di 0 o 1 (tumori solidi) o un punteggio KPS ≥ 70 (rHGG).
12. - Paziente con malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 (tumori solidi) o Lugano (linfoma) o malattia valutabile o misurabile secondo i criteri Macdonald (rHGG).
13. I pazienti con GBM o astrocitoma anaplastico devono essere alla prima o seconda recidiva (inclusa questa recidiva) o essere progrediti dopo la terapia multimodale definitiva iniziale con chirurgia, temozolomide e radiazioni (confermata dalla biopsia diagnostica con revisione della patologia locale o risonanza magnetica con mezzo di contrasto). risonanza magnetica]). Se la prima recidiva è documentata dalla risonanza magnetica, è necessario un intervallo di almeno 12 settimane dopo la fine della precedente radioterapia, a meno che non vi sia una conferma istopatologica di tumore ricorrente o un nuovo miglioramento alla risonanza magnetica al di fuori del campo di trattamento della radioterapia.

Criteri di esclusione:

1. - Il paziente ha una storia di altri tumori maligni, a meno che il paziente non sia libero da malattia da almeno 5 anni. Il carcinoma basocellulare o il carcinoma cutaneo a cellule squamose adeguatamente trattati sono accettabili indipendentemente dal tempo, così come il carcinoma prostatico localizzato o il carcinoma cervicale in situ, dopo il trattamento curativo.
2. Il paziente ha o ha avuto un'infezione attiva che richieda una terapia antibiotica, antimicotica o antivirale nelle 2 settimane precedenti la somministrazione di Toca 511.
3. Il paziente ha ricevuto chemioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con Toca 511 (6 settimane per le nitrosouree).
4. Il paziente ha ricevuto un trattamento sperimentale entro 2 settimane o immunoterapia o terapia anticorpale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con Toca 511 e/o non si è ripreso dalle tossicità associate a tale trattamento.
5. Per i pazienti con rHGG, il paziente intende sottoporsi al trattamento con il wafer Gliadel® al momento della resezione pianificata (ossia, intervento chirurgico durante lo studio) o ha ricevuto il wafer Gliadel < 30 giorni dalla data della resezione pianificata.
6. Il paziente ha diatesi emorragica o deve assumere anticoagulanti o agenti antipiastrinici, compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei, che non possono essere interrotti per la biopsia o l'intervento chirurgico.

7. Il paziente ha una grave malattia polmonare, cardiaca o di altro tipo, in particolare:

   • New York Heart Association > Insufficienza cardiaca congestizia di classe II non controllata con terapia standard entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento con Toca 511.
   • Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, aritmia ventricolare clinicamente significativa (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta), malattia polmonare clinicamente significativa (come dispnea di grado ≥ 2, secondo CTCAE 4.03).
   • Qualsiasi altra malattia, metabolica o psicologica, che secondo la valutazione dello sperimentatore può influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente a un rischio maggiore di potenziali complicanze del trattamento.
8. Il paziente ha una storia di allergia o intolleranza alla flucitosina.
9. Il paziente ha una condizione che gli impedirebbe di deglutire le compresse di Toca FC o di assorbire la flucitosina.
10. Il paziente è sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana.
11. La paziente sta allattando.
12. Il paziente ha precedentemente partecipato allo studio Toca 5 (Tg 511-15-01).