Eine Studie zu Toca 511, einem retroviralen Replikationsvektor, kombiniert mit Toca FC bei Patienten mit soliden Tumoren oder Lymphomen (Toca 6)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
2. Der Patient ist zwischen 18 und 75 Jahre alt, einschließlich.
3. Der Patient hat eine fortgeschrittene Malignität, die nach einer Standardtherapie für eine fortgeschrittene Erkrankung fortgeschritten oder wieder aufgetreten ist und für die keine heilenden Therapien verfügbar sind.
4. Der Patient hat histologisch bestätigt (1) Darmkrebs, dreifach negativen Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Kopf-Hals-Krebs, Eierstockkrebs, Lymphom, Sarkom, Blasenkrebs oder Melanom mit Defekten in einem oder mehreren der folgende Gene: ABL2, ACVR1B, APC, ASXL1, ATM, ATR, BLM, BRCA1, BRCA2, CDK12, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CHD4, CYLD, DICER1, DNMT3A, ERBB3, EZH2, FGFR2, FLT3, GATA3, HGF, KDM6A , KDR, KEAP1, KIT, KMT2D, KRAS, MAGI2, MAP3K1, MED12, MET, MSH-2, MSH-6, MYC, NA, NF1, NF2, NOTCH1, NOTCH2, NRAS, NSD1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1 , PTCH1, PTPN11, RB1, RUNX1, SETD2, SMARCA4, SOX9, STAG2, TAF1, TBX3, TET2, TP53, XPO1; (2) dokumentierter IDH1-mutierter solider Tumor (anders als Gliom); oder (3) dokumentiertes IDH1-mutiertes oder MGMT-Promotor-methylierungspositives Glioblastoma multiforme (GBM) oder anaplastisches Astrozytom. Hinweis: Genetische Anomalien müssen durch einen Genomprofilbericht von Foundation Medicine (oder einem gleichwertigen Bericht) dokumentiert werden.
5. Der Patient hat eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.

6. Der Patient hat eine ausreichende Organfunktion, wie aus den folgenden Laborwerten hervorgeht

   • Knochenmark: Hämoglobin ≥ 10 g/dl, Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3, absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/mm3.
   • Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN; sofern kein bekanntes Gilbert-Syndrom); Alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
   • Niere: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min.
7. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als nicht postmenopausal [d. h. ≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe] oder nicht chirurgisch steril) müssen innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Toca 511 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zur Anwendung bereit sein neben Barrieremethoden (Kondome) ein wirksames Verhütungsmittel.
8. Patient und Partner sind bereit, Kondome für 12 Monate nach der Verabreichung von Toca 511 zu verwenden oder bis kein Virus mehr in seinem Blut nachweisbar ist, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
9. Patienten mit soliden Tumoren oder Lymphomen müssen 1 oder mehrere Tumore haben, die für eine Biopsie oder Resektion zugänglich sind, einschließlich einer Biopsie, die mehrere Stanzen aus mindestens 1 Läsion zulässt (Feinnadelaspiration ist ausgeschlossen), einer Inzisions- oder Exzisionsbiopsie und/oder einer Resektion. Hinweis: Patienten mit resektablen Hirnmetastasen müssen sich einer geplanten Resektion unterziehen. Patienten mit rHGG müssen sich einer geplanten subtotalen oder groben totalen Resektion unterziehen.
10. Der Patient hat einen Tumor, der für die Injektion von Toca 511 zugänglich ist (dh ≥ 2 cm und nicht in der Nähe von oder in größere Gefäße eindringt).
11. Der Patient hat einen ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1 (solide Tumoren) oder einen KPS-Score ≥ 70 (rHGG).
12. Der Patient hat eine messbare Erkrankung nach RECIST-Version 1.1 (solide Tumore) oder Lugano (Lymphom)-Kriterien oder eine auswertbare oder messbare Erkrankung nach den Macdonald-Kriterien (rHGG).
13. Patienten mit GBM oder anaplastischem Astrozytom müssen beim ersten oder zweiten Rezidiv (einschließlich dieses Rezidivs) oder nach anfänglicher definitiver multimodaler Therapie mit Operation, Temozolomid und Bestrahlung (bestätigt durch diagnostische Biopsie mit lokaler pathologischer Überprüfung oder kontrastverstärkter Magnetresonanztomographie) MRT]). Wenn das erste Rezidiv durch MRT dokumentiert wird, ist ein Intervall von mindestens 12 Wochen nach dem Ende der vorherigen Strahlentherapie erforderlich, es sei denn, es gibt entweder eine histopathologische Bestätigung eines erneuten Tumors oder eine neue Verstärkung im MRT außerhalb des Bestrahlungsfeldes.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, der Patient ist seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei. Ein adäquat behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut ist unabhängig vom Zeitpunkt akzeptabel, ebenso wie ein lokalisiertes Prostatakarzinom oder Zervixkarzinom in situ nach kurativer Behandlung.
2. Der Patient hat oder hatte innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung von Toca 511 eine aktive Infektion, die eine antibiotische, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert.
3. Der Patient erhielt innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Toca 511 (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe) eine Chemotherapie.
4. Der Patient erhielt innerhalb von 2 Wochen eine Prüfbehandlung oder Immuntherapie oder Antikörpertherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Toca 511 und/oder hat sich nicht von den mit einer solchen Behandlung verbundenen Toxizitäten erholt.
5. Bei Patienten mit rHGG beabsichtigt der Patient, sich zum Zeitpunkt der geplanten Resektion einer Behandlung mit dem Gliadel®-Wafer zu unterziehen (dh Operation während der Studie) oder hat den Gliadel-Wafer < 30 Tage nach dem Datum der geplanten Resektion erhalten.
6. Der Patient hat eine Blutungsdiathese oder muss Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente, die nicht für eine Biopsie oder Operation abgesetzt werden können.

7. Der Patient hat eine schwere Lungen-, Herz- oder andere systemische Erkrankung, insbesondere:

   • New York Heart Association > dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse II, die innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Toca 511 nicht mit der Standardtherapie kontrolliert werden kann.
   • Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes), klinisch signifikante Lungenerkrankung (wie z. B. Dyspnoe ≥ Grad 2 gemäß CTCAE 4.03).
   • Jede andere Krankheit, entweder metabolisch oder psychologisch, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem erhöhten Risiko potenzieller Behandlungskomplikationen aussetzen kann.
8. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Allergien oder Intoleranz gegenüber Flucytosin.
9. Der Patient hat einen Zustand, der ihn oder sie daran hindern würde, Toca FC-Tabletten zu schlucken oder Flucytosin zu absorbieren.
10. Der Patient ist humanes Immundefizienzvirus seropositiv.
11. Die Patientin stillt.
12. Der Patient hat zuvor an der Toca 5-Studie teilgenommen (Tg 511-15-01).