Effekt af syreblokade på mikrobiota og inflammation i cystisk fibrose (CF)

Patienter med cystisk fibrose (CF) har betydelig morbiditet og dødelighed på grund af luftvejsinfektioner. Disse infektioner er relateret til mangel på mucociliær clearance på grund af tykt dehydreret sekret. Der bruges således en betydelig indsats på at håndtere luftvejsinfektioner. Dette omfatter terapier til forbedring af slimclearance og antibiotikabehandlinger, der retter sig mod vigtige patogener. Forståelse af kilden til luftvejsmikrobiota, øget risiko for infektion og eksacerbation er afgørende for at forbedre håndteringen af ​​luftvejsinfektion. En stor del af CF-patienter behandles også med syrehæmmende medicin. Disse medikamenter reducerer symptomer forbundet med gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) og forbedrer effektiviteten af ​​enzymerstatningsterapier. Kritisk for dette forslag er det faktum, at aspiration kan repræsentere en potentiel vej for luftvejsinfektion fra mikroorganismer i den øvre mave-tarmkanal (GI), og anti-syrebehandlinger ændrer GI-mikrobiotaen. I foreløbige undersøgelser har vi identificeret en stærk ændring af spiserørets mikrobiota hos forsøgspersoner, der bruger syreblokerende medicin. Disse behandlinger kan således have en signifikant effekt på bakteriesamfundene i den øvre mave-tarmkanal og kan spille en rolle ved infektion og forværring ved CF. Traditionelt har adgang til den øvre mave-tarmkanal krævet endoskopi for at erhverve biopsivæv, hvilket er en invasiv procedure og ikke rutinemæssigt udført ved CF. For at omgå den invasive prøvetagning, der kræves til undersøgelse af spiserøret, har vi for nylig vist, at en minimalt invasiv test, esophageal string test (EST), er i stand til at tage prøver af den øvre mave-tarmkanal og har en ydeevne, der kan sammenlignes med biopsi for en række målinger, bl.a. vurdering af esophageal mikrobiota.

Den primære hypotese for dette forslag er, at syreblokademedicin ændrer spiserørets mikrobiota i CF, hvilket øger tilstedeværelsen af ​​patogene bakterier og inflammation. For at teste denne hypotese foreslår vi tre specifikke mål:

Specifikt mål 1: Bestem, om esophageal mikrobiel sammensætning hos børn med CF ændrer sig efter seponering af syreblokade

1. Sammenligning af esophageal bakteriel belastning ved 16S qPCR i forsøgspersoner på syreblokade og efter tilbagetrækning
2. Undersøg stabiliteten af ​​de esophageale bakteriesamfund baseret på langsgående indsamling af esophageal string test (EST) før tilbagetrækning af syreblokadebehandling.
3. Bestem, om der er ændringer efter tilbagetrækning af syreblokade i både sputummikrobiotasammensætning og spiserørsmikrobiota (herunder tilstedeværelsen af ​​patogene bakterier), og om ændringerne er korreleret på tværs af de to prøvetyper.

Specifikt mål 2: Bestem, om esophageal mikrobiota hos børn med CF-forandringer efter påbegyndelse af syreblokade hos patienter påbegyndt for kliniske indikationer

1. Sammenligning af esophageal bakteriel belastning ved 16S qPCR af esophageal bakterier i forsøgspersoner før og efter syreblokadebehandling.
2. Undersøg stabiliteten af ​​de esophageale bakteriesamfund baseret på langsgående indsamling af esophageal string test (EST) før påbegyndelse af syreblokadebehandling.
3. Bestem, om der er ændringer efter påbegyndelse af syreblokade i både sputummikrobiotasammensætning og spiserørsmikrobiota (herunder tilstedeværelse af patogene bakterier), og om ændringerne er korreleret på tværs af de to prøvetyper.

Specifikt mål 3: Undersøg sammenhængen mellem syreblokademedicin og inflammation i forbindelse med bakteriesamfund hos forsøgspersoner fra mål 1 og 2

1. Sammenlign IL-8 i spiserøret hos forsøgspersoner med og uden syreblokade
2. Sammenlign IL-8 i sputum hos forsøgspersoner med og uden syreblokade og bestem sammenhængen mellem inflammation og association med skift i bakteriesamfundene.

Tilsammen vil disse mål give ny information om virkningen af ​​syreblokadebehandling på esophageal- og lungemikrobiotaen, som kan påvirke håndteringen af ​​luftvejssygdomme ved CF. Vi forventer lignende virkninger af syreblokade på esophageal bakteriesamfund, som vi observerede hos ikke-CF pædiatriske og voksne forsøgspersoner, men anerkender, at behandlingsbyrden ved CF, især antibiotika, kan påvirke det forventede resultat. Disse data vil give kritisk information til at evaluere effekten af ​​syreblokade på infektionsrisiko, hvilket kan påvirke terapeutiske valg for patienter med CF. Det langsigtede mål med disse undersøgelser er at forbedre patientbehandlingen ved at vurdere effekten af ​​syreblokkerterapi på mikrobiota og inflammation.