Effekt av syrablockad på mikrobiota och inflammation vid cystisk fibros (CF)

Patienter med cystisk fibros (CF) har betydande morbiditet och dödlighet på grund av luftvägsinfektioner. Dessa infektioner är relaterade till bristen på mucociliär clearance på grund av tjocka dehydrerade sekret. Sålunda läggs stor ansträngning på att hantera luftvägsinfektioner. Detta inkluderar terapier för att förbättra slemrensningen och antibiotikabehandlingar som riktar sig mot viktiga patogener. Att förstå källan till luftvägsmikrobiota, ökad risk för infektion och exacerbation är avgörande för att förbättra hanteringen av luftvägsinfektion. En stor del av CF-patienterna behandlas också med antisyramediciner. Dessa mediciner minskar symtom associerade med gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) och förbättrar effektiviteten av enzymersättningsterapier. Avgörande för detta förslag är det faktum att aspiration kan representera en potentiell väg för luftvägsinfektion från mikroorganismer i den övre gastrointestinala (GI)-kanalen, och anti-syrabehandlingar förändrar GI-mikrobiotan. I preliminära studier har vi identifierat en kraftig förändring av esofagusmikrobiotan hos personer som använder syrablockerande mediciner. Således kan dessa behandlingar ha en betydande effekt på de bakteriesamhällen som finns i den övre mag-tarmkanalen och kan spela en roll vid infektion och exacerbation vid CF. Traditionellt har tillgång till den övre mag-tarmkanalen krävt endoskopi för att förvärva biopsivävnad, vilket är en invasiv procedur och inte rutinmässigt utförd vid CF. För att kringgå den invasiva provtagning som krävs för studier av matstrupen har vi nyligen visat att ett minimalt invasivt test, esofagussträngtestet (EST), kan ta prover från den övre mag-tarmkanalen och har prestanda jämförbar med biopsi för ett antal mätningar, inklusive bedömning av esofagusmikrobiotan.

Den primära hypotesen för detta förslag är att syrablockadmedicin förändrar matstrupsmikrobiotan i CF, vilket ökar förekomsten av patogena bakterier och inflammation. För att testa denna hypotes föreslår vi tre specifika mål:

Specifikt mål 1: Bestäm om esofagus mikrobiell sammansättning hos barn med CF förändras efter upphävande av syrablockad

1. Jämförelse av bakteriell belastning i matstrupen med 16S qPCR hos patienter på syrablockad och efter utsättning
2. Undersök stabiliteten hos de bakteriella gemenskaperna i matstrupen baserat på longitudinell insamling av esofagussträngtestet (EST) innan behandlingen med syrablockad avbryts.
3. Bestäm om det finns förändringar efter upphävande av syrablockad i både sputummikrobiotasammansättning och matstrupsmikrobiota (inklusive förekomst av patogena bakterier) och om förändringarna är korrelerade mellan de två provtyperna.

Specifikt mål 2: Bestäm om esofagusmikrobiota hos barn med CF-förändringar efter initiering av syrablockad hos patienter påbörjade för kliniska indikationer

1. Jämförelse av esofagusbakteriebelastning med 16S qPCR av esofagusbakterier i försökspersoner före och efter syrablockadbehandling.
2. Undersök stabiliteten hos de bakteriella gemenskaperna i matstrupen baserat på longitudinell insamling av esofagussträngtestet (EST) innan syrablockadbehandlingen påbörjas.
3. Bestäm om det finns förändringar efter initiering av syrablockad i både sputummikrobiotasammansättning och matstrupsmikrobiota (inklusive förekomst av patogena bakterier) och om förändringarna är korrelerade mellan de två provtyperna.

Specifikt mål3: Undersöka sambandet mellan syrablockadmedicinering och inflammation i samband med bakteriesamhällen hos försökspersoner från mål 1 och 2

1. Jämför IL-8 i matstrupen hos försökspersoner med och utan syrablockad
2. Jämför IL-8 i sputum hos försökspersoner med och utan syrablockad och bestäm sambandet mellan inflammation och samband med förändringar i bakteriesamhället.

Tillsammans kommer dessa mål att ge ny information om effekten av syrablockadbehandling på matstrups- och lungmikrobiotan som kan påverka hanteringen av luftvägssjukdomar vid CF. Vi förutser liknande effekter av syrablockad på de bakteriella gemenskaperna i matstrupen som vi observerade hos icke-CF pediatriska och vuxna patienter, men erkänner att behandlingsbördan vid CF, särskilt antibiotika, kan påverka det förväntade resultatet. Dessa data kommer att ge viktig information för att utvärdera effekten av syrablockad på infektionsrisken, vilket kan påverka terapeutiska val för patienter med CF. Det långsiktiga målet med dessa studier är att förbättra patientvården genom att utvärdera effekten av syrablockerare på mikrobiotan och inflammation.