Happosalkun vaikutus mikrobiotaan ja tulehdukseen kystisessä fibroosissa (CF)

Kystistä fibroosia (CF) sairastavilla potilailla on merkittävä sairastuvuus ja kuolleisuus hengitystieinfektioiden vuoksi. Nämä infektiot liittyvät paksujen kuivuneiden eritteiden aiheuttamaan limakalvopuhdistuman puutteeseen. Näin ollen hengitystieinfektioiden hallintaan kuluu paljon vaivaa. Tämä sisältää hoitoja liman puhdistuman parantamiseksi ja antibioottihoidot, jotka kohdistuvat tärkeisiin patogeeneihin. Hengitysteiden mikrobiotan lähteen, lisääntyneen infektioriskin ja pahenemisen ymmärtäminen on tärkeää hengitystieinfektion hallinnan parantamiseksi. Suuri osa CF-potilaista hoidetaan myös happolääkkeillä. Nämä lääkkeet vähentävät gastroesofageaaliseen refluksitautiin (GERD) liittyviä oireita ja parantavat entsyymikorvaushoitojen tehoa. Tämän ehdotuksen kannalta kriittistä on se tosiasia, että aspiraatio voi olla mahdollinen reitti hengitystieinfektiolle ylemmän maha-suolikanavan (GI) mikro-organismeista, ja hapon vastaiset hoidot muuttavat GI-mikrobiota. Esitutkimuksissa olemme havainneet hapon salpaavia lääkkeitä käyttävillä koehenkilöillä ruokatorven mikrobiotassa voimakkaan muutoksen. Näin ollen näillä hoidoilla voi olla merkittävä vaikutus bakteeriyhteisöihin, jotka ovat läsnä ylemmän maha-suolikanavan alueella, ja niillä voi olla rooli CF:n infektiossa ja pahenemisessa. Perinteisesti pääsy ylempään ruoansulatuskanavaan on vaatinut endoskopiaa biopsiakudoksen hankkimiseksi, mikä on invasiivinen toimenpide, jota ei tehdä rutiininomaisesti CF:ssä. Kiertääksemme ruokatorven tutkimukseen vaadittavan invasiivisen näytteenoton olemme äskettäin osoittaneet, että minimaalisesti invasiivinen testi, esophageal string test (EST), pystyy ottamaan näytteen ylemmästä ruoansulatuskanavasta ja sen suorituskyky on verrattavissa biopsiaan useissa mittauksissa, mukaan lukien ruokatorven mikrobiotan arviointi.

Tämän ehdotuksen ensisijainen hypoteesi on, että happosalpauslääkitys muuttaa ruokatorven mikrobiota CF:ssä, mikä lisää patogeenisten bakteerien ja tulehduksen esiintymistä. Tämän hypoteesin testaamiseksi ehdotamme kolmea erityistä tavoitetta:

Erityistavoite 1: Selvitetään, muuttuuko ruokatorven mikrobikoostumus CF-lapsilla happosalpauksen lopettamisen jälkeen

1. Ruokatorven bakteerikuorman vertailu 16S qPCR:llä happosalpaajilla ja vetäytymisen jälkeen
2. Tutki ruokatorven bakteeriyhteisöjen stabiilisuutta esophageal string -testin (EST) pitkittäiskeräyksen perusteella ennen happosalpaushoidon lopettamista.
3. Selvitä, tapahtuuko happosalpauksen poistamisen jälkeen muutoksia sekä ysköksen mikrobiston koostumuksessa että ruokatorven mikrobistossa (mukaan lukien patogeenisten bakteerien esiintyminen) ja korreloivatko muutokset näiden kahden näytetyypin välillä.

Erityistavoite 2: Selvitetään, muuttuuko ruokatorven mikrobiota CF:ää sairastavilla lapsilla happosalpauksen aloittamisen jälkeen potilailla, jotka aloitettiin kliinisten indikaatioiden vuoksi

1. Ruokatorven bakteerikuorman vertailu ruokatorven bakteerien 16S qPCR:llä potilailla ennen ja jälkeen happosalpaushoitoa.
2. Tutki ruokatorven bakteeriyhteisöjen stabiilisuutta esophageal string testin (EST) pitkittäiskeräyksen perusteella ennen happosalpaushoidon aloittamista.
3. Selvitä, tapahtuuko happosalpauksen alkamisen jälkeen muutoksia sekä ysköksen mikrobistossa että ruokatorven mikrobistossa (mukaan lukien patogeenisten bakteerien esiintyminen) ja korreloivatko muutokset näiden kahden näytetyypin välillä.

Erityistavoite 3: Tutkia happosalpauslääkityksen ja tulehduksen välistä suhdetta bakteeriyhteisöjen yhteydessä tavoitteen 1 ja 2 koehenkilöillä

1. Vertaa IL-8:aa ruokatorvessa potilailla, joilla on happosalpaus ja ilman sitä
2. Vertaa IL-8:aa ysköksessä koehenkilöillä, joilla on happosalpaa ja ilman sitä, ja määritä tulehdus tulehduksen ja bakteeriyhteisöjen muutosten välisen yhteyden välillä.

Yhdessä nämä tavoitteet tarjoavat uutta tietoa happosalpaushoidon vaikutuksista ruokatorven ja keuhkojen mikrobiotaan, mikä saattaa vaikuttaa hengitystiesairauksien hoitoon CF:ssä. Odotamme happosalpauksen samanlaisia ​​vaikutuksia ruokatorven bakteeriyhteisöihin kuin havaitsimme ei-CF:n lapsilla ja aikuisilla koehenkilöillä, mutta tunnustamme, että CF:n hoitotaakka, erityisesti antibiootit, voi vaikuttaa odotettuun lopputulokseen. Nämä tiedot tarjoavat kriittistä tietoa arvioitaessa happosalpauksen vaikutusta infektioriskiin, mikä saattaa vaikuttaa CF-potilaiden hoitovalintoihin. Näiden tutkimusten pitkän aikavälin tavoitteena on parantaa potilaiden hoitoa arvioimalla haponsalpaajahoidon vaikutusta mikrobiotaan ja tulehdukseen.