Effect van zuurblokkade op microbiota en ontsteking bij cystic fibrosis (CF)

Patiënten met cystic fibrosis (CF) hebben significante morbiditeit en mortaliteit als gevolg van luchtweginfecties. Deze infecties zijn gerelateerd aan deficiëntie van mucociliaire klaring als gevolg van dikke gedehydrateerde secreties. Er wordt dus veel moeite gedaan om luchtweginfecties te beheersen. Dit omvat therapieën om de slijmopruiming te verbeteren en antibiotische behandelingen die gericht zijn op belangrijke ziekteverwekkers. Inzicht in de bron van luchtwegmicrobiota, verhoogd risico op infectie en exacerbatie is van cruciaal belang om het beheer van luchtweginfectie te verbeteren. Een groot deel van de CF-patiënten wordt ook behandeld met zuurremmers. Deze medicijnen verminderen de symptomen die gepaard gaan met gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) en verbeteren de werkzaamheid van enzymvervangende therapieën. Cruciaal voor dit voorstel is het feit dat aspiratie een mogelijke route kan zijn voor luchtweginfectie door micro-organismen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal (GI), en dat anti-zuurbehandelingen de GI-microbiota verschuiven. In voorbereidende studies hebben we een sterke verandering van de slokdarmmicrobiota vastgesteld bij proefpersonen die zuurremmende medicijnen gebruikten. Deze behandelingen kunnen dus een significant effect hebben op de bacteriegemeenschappen die aanwezig zijn in het bovenste deel van het maagdarmkanaal en kunnen een rol spelen bij infectie en exacerbatie bij CF. Traditioneel vereist toegang tot het bovenste deel van het maagdarmkanaal endoscopie om biopsieweefsel te verkrijgen, wat een invasieve procedure is en niet routinematig wordt uitgevoerd bij CF. Om de invasieve bemonstering die nodig is voor onderzoek van de slokdarm te omzeilen, hebben we onlangs aangetoond dat een minimaal invasieve test, de oesofageale stringtest (EST), in staat is om het bovenste deel van het maagdarmkanaal te bemonsteren en vergelijkbare prestaties heeft als biopsie voor een aantal metingen, waaronder beoordeling van de slokdarmmicrobiota.

De primaire hypothese voor dit voorstel is dat zuurblokkerende medicatie de slokdarmmicrobiota bij CF verandert, waardoor de aanwezigheid van pathogene bacteriën en ontstekingen toeneemt. Om deze hypothese te testen, stellen we drie specifieke doelstellingen voor:

Specifiek doel 1: Bepalen of de microbiële samenstelling van de slokdarm bij kinderen met CF verandert na het stoppen van de zuurblokkade

1. Vergelijking van slokdarmbacteriebelasting door 16S qPCR bij proefpersonen met zuurblokkade en na ontwenning
2. Onderzoek de stabiliteit van de slokdarmbacteriegemeenschappen op basis van longitudinale verzameling van de slokdarmstringtest (EST) voordat de behandeling met zuurblokkade wordt stopgezet.
3. Bepaal of er veranderingen zijn na het opheffen van de zuurblokkade in zowel de samenstelling van de sputummicrobiota als de slokdarmmicrobiota (inclusief de aanwezigheid van pathogene bacteriën) en of de veranderingen gecorreleerd zijn tussen de twee monstertypes.

Specifiek doel 2: Bepalen of slokdarmmicrobiota bij kinderen met CF verandert na initiatie van zuurblokkade bij patiënten gestart voor klinische indicaties

1. Vergelijking van slokdarmbacteriebelasting door 16S qPCR van de slokdarmbacteriën bij proefpersonen vóór en na behandeling met zuurblokkade.
2. Onderzoek de stabiliteit van de slokdarmbacteriegemeenschappen op basis van longitudinale verzameling van de slokdarmstringtest (EST) voorafgaand aan de start van de zuurblokkadebehandeling.
3. Bepaal of er veranderingen zijn na aanvang van de zuurblokkade in zowel de samenstelling van de sputummicrobiota als de slokdarmmicrobiota (inclusief de aanwezigheid van pathogene bacteriën) en of de veranderingen gecorreleerd zijn tussen de twee monstertypes.

Specifiek doel 3: Onderzoeken van de relatie tussen zuurblokkademedicatie en ontsteking in samenhang met bacteriële gemeenschappen bij proefpersonen uit doel 1 en 2

1. Vergelijk IL-8 in de slokdarm bij proefpersonen met en zonder zuurblokkade
2. Vergelijk IL-8 in het sputum bij proefpersonen met en zonder zuurblokkade en bepaal de relatie tussen ontsteking en associatie met verschuivingen in de bacteriële gemeenschappen.

Samen zullen deze doelen nieuwe informatie opleveren over de impact van zuurblokkadebehandeling op de slokdarm- en longmicrobiota die van invloed kunnen zijn op de behandeling van luchtwegaandoeningen bij CF. We verwachten vergelijkbare effecten van zuurblokkade op de slokdarmbacteriegemeenschappen zoals we hebben waargenomen bij niet-CF pediatrische en volwassen proefpersonen, maar erkennen dat de behandelingslast bij CF, met name antibiotica, de verwachte uitkomst kan beïnvloeden. Deze gegevens zullen cruciale informatie opleveren om het effect van zuurblokkade op het infectierisico te evalueren, wat de therapeutische keuzes van patiënten met CF zou kunnen beïnvloeden. Het langetermijndoel van deze onderzoeken is om de patiëntenzorg te verbeteren door het effect van zuurblokkerende therapie op de microbiota en ontsteking te beoordelen.