Effekt av syreblokade på mikrobiota og betennelse ved cystisk fibrose (CF)

Pasienter med cystisk fibrose (CF) har betydelig sykelighet og dødelighet på grunn av luftveisinfeksjoner. Disse infeksjonene er relatert til mangel på mucociliær clearance på grunn av tykt dehydrert sekret. Det brukes derfor betydelig innsats på å håndtere luftveisinfeksjoner. Dette inkluderer terapier for å forbedre slimclearance og antibiotikabehandlinger som retter seg mot viktige patogener. Å forstå kilden til luftveismikrobiota, økt risiko for infeksjon og forverring er avgjørende for å forbedre håndteringen av luftveisinfeksjon. En stor andel av CF-pasienter behandles også med syremedisin. Disse medisinene reduserer symptomer assosiert med gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), og forbedrer effekten av enzymerstatningsterapier. Kritisk for dette forslaget er det faktum at aspirasjon kan representere en potensiell rute for luftveisinfeksjon fra mikroorganismer i den øvre gastrointestinale (GI)-kanalen, og anti-syrebehandlinger endrer GI-mikrobiotaen. I foreløpige studier har vi identifisert en sterk endring av esophageal mikrobiota hos personer som bruker syreblokkerende medisiner. Dermed kan disse behandlingene ha en betydelig effekt på bakteriesamfunnene som er tilstede i den øvre GI-kanalen og kan spille en rolle i infeksjon og forverring ved CF. Tradisjonelt har tilgang til den øvre GI-kanalen krevd endoskopi for å skaffe biopsivev, som er en invasiv prosedyre og ikke rutinemessig utført ved CF. For å omgå den invasive prøvetakingen som kreves for studier av spiserøret, har vi nylig vist at en minimalt invasiv test, esophageal string test (EST), er i stand til å ta prøver av den øvre GI-kanalen, og har ytelse som kan sammenlignes med biopsi for en rekke målinger, inkludert vurdering av esophageal mikrobiota.

Den primære hypotesen for dette forslaget er at syreblokkeringsmedisin endrer spiserørets mikrobiota i CF, og øker tilstedeværelsen av patogene bakterier og betennelse. For å teste denne hypotesen foreslår vi tre spesifikke mål:

Spesifikt mål 1: Bestem om esophageal mikrobiell sammensetning hos barn med CF endres etter seponering av syreblokkering

1. Sammenligning av esophageal bakteriell belastning ved 16S qPCR hos personer på syreblokkering og etter abstinens
2. Undersøk stabiliteten til esophageal bakteriesamfunn basert på langsgående samling av esophageal string test (EST) før tilbaketrekking av syreblokkadebehandling.
3. Bestem om det er endringer etter tilbaketrekking av syreblokkade i både sputummikrobiotasammensetning og spiserørsmikrobiota (inkludert tilstedeværelse av patogene bakterier) og om endringene er korrelert på tvers av de to prøvetypene.

Spesifikt mål 2: Bestem om esophageal mikrobiota hos barn med CF-forandringer etter initiering av syreblokkade hos pasienter startet for kliniske indikasjoner

1. Sammenligning av esophageal bakteriell belastning ved 16S qPCR av esophageal bakteriene i forsøkspersoner før og etter syreblokadebehandling.
2. Undersøk stabiliteten til esophageal bakteriesamfunn basert på longitudinell innsamling av esophageal string test (EST) før syreblokadebehandling starter.
3. Bestem om det er endringer etter initiering av syreblokkade i både sputummikrobiotasammensetning og esophageal mikrobiota (inkludert tilstedeværelse av patogene bakterier) og om endringene er korrelert på tvers av de to prøvetypene.

Spesifikt mål3: Undersøke sammenhengen mellom syreblokkeringsmedisin og betennelse i assosiasjon med bakteriesamfunn i forsøkspersoner fra mål 1 og 2

1. Sammenlign IL-8 i spiserøret hos personer med og uten syreblokade
2. Sammenlign IL-8 i sputum hos personer med og uten syreblokade og bestem forholdet mellom betennelse og assosiasjon med endringer i bakteriesamfunnene.

Sammen vil disse målene gi ny informasjon om virkningen av syreblokkadebehandling på mikrobiotaen i spiserøret og lungene som kan påvirke behandlingen av luftveissykdom ved CF. Vi forventer lignende effekter av syreblokkering på esophageal bakteriesamfunn som vi observerte hos ikke-CF pediatriske og voksne personer, men erkjenner at behandlingsbyrden ved CF, spesielt antibiotika, kan påvirke det forventede resultatet. Disse dataene vil gi kritisk informasjon for å evaluere effekten av syreblokkering på infeksjonsrisiko, noe som kan påvirke terapeutiske valg for pasienter med CF. Det langsiktige målet med disse studiene er å forbedre pasientbehandlingen ved å vurdere effekten av syreblokkerbehandling på mikrobiota og betennelse.