Tenofovir Alafenamid Fumarate (TAF) Effekt på resterende intrathekal immunaktivering

HIV inficerer centralnervesystemet (CNS) meget tidligt i infektionsforløbet og etablerer en kronisk infektion med markant øget intratekal immunaktivering. Moderne antiretroviral behandling (ART) er effektiv ikke kun til at undertrykke HIV i blodet og lymfesystemet, men også i CNS. Efter påbegyndelse af ART falder markører for intratekal immunaktivering såsom cerebrospinalvæske (CSF) neopterin markant, men forbliver svagt øget hos et betydeligt antal patienter på trods af flere års modtagelse af ART. CSF-markører for immunaktivering korrelerer med markører for neuronal skade, og den aksonale markør neurofilament light protein (NFL) har vist sig at være en smule øget hos asymptomatiske patienter sammenlignet med HIV-negative kontroller på trods af effektiv ART. Dette indikerer en sammenhæng mellem inflammation og neuronal skade, men den langsigtede effekt af lavgradig immunaktivering i CNS er ikke kendt.

CSF-neopterin korrelerer også med niveauer af CSF HIV-RNA hos patienter på ART, når det måles med ultrafølsomme metoder i området 0,3-20 kopier/ml, hvilket fremhæver potentialet for, at CNS kan tjene som et viralt reservoir og for vedvarende infektion, der forårsager subklinisk CNS-skade.

Der er flere indikationer på, at abacavir kan virke pro-inflammatorisk, en faktor, der kan påvirke den foreslåede øgede risiko for koronar hjertesygdom under behandling med abacavir.

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) er et nyt prodrug til tenofovir og har nogle interessante forskelle sammenlignet med det aktuelt anvendte prodrug, tenofovirdisoproxilfumarat (TDF). Både TDF og TAF kræver omdannelse til det aktive lægemiddel tenofovirdiphosphat (DP). TDF omdannes i første omgang til tenofovir i blodet, derefter optages tenofovir i celler. I lymfocytter, makrofager og nogle andre celler phosphoryleres det til DP-formen. TAF leveres imidlertid stort set som TAF til lymfocytter og makrofager, metaboliseres derefter intracellulært til tenofovir og phosphoryleres til den aktive tenofovir DP. Plasmaniveauer af tenofovir er således meget lavere med TAF end med TDF, og tenofovir-DP-niveauer er meget højere i lymfocytter og makrofager. Dette er af stor interesse, da makrofager og mikroglia (en vævsmakrofag) er de vigtigste målceller for HIV i CNS.

En longitudinel undersøgelse af HIV i CNS har været i gang siden mere end 30 år i Göteborg, Sverige. Forsøgspersonerne følges med klinisk opfølgning og årlige lumbale punkteringer (LP), både før og under ART. Blodprøvetagning udføres parallelt. Studieprotokollen er godkendt af Regional Ethical Review Board i Gøteborg og patienter inkluderes efter skriftligt informeret samtykke.

Dette er et pilotstudie, og hvis vi finder interessante ændringer efter behandlingsskift, er ideen at fortsætte med et større studie med design afhængig af resultater og med tilstrækkelig kraft til at påvise forskelle. Resultaterne fra denne undersøgelse vil dog blive præsenteret i en videnskabelig publikation uanset udfaldet.

1. Ingen ændring i CSF-virusbelastning eller CSF-immunaktivering efter skift.

   en. Dette resultat beroliger en høj effekt i CNS også af TAF

2. Fald i CSF-immunaktivering efter skift fra abacavir (ABC)/lamivudin (3TC)

   en. Dette ville være et meget interessant fund, som i et sådant tilfælde skal testes i en større sammenhæng.

3. Fald i CSF-virusbelastning og/eller CSF-immunaktivering efter skift i begge grupper

   en. Dette er et usandsynligt udfald, men det ville betyde, at øgede intracellulære koncentrationer af tenofovir DP i makrofager og mikroglia kunne mindske en igangværende lavgradig replikation i hjernen

4. Stigning i CSF-immunaktivering efter skift i en eller to grupper a. Dette er et meget usandsynligt udfald