Účinek tenofovir-alafenamidfumarátu (TAF) na zbytkovou intratekální imunitní aktivaci

HIV infikuje centrální nervový systém (CNS) velmi časně v průběhu infekce a zakládá chronickou infekci s výrazně zvýšenou intratekální imunitní aktivací. Moderní antiretrovirová léčba (ART) je účinná nejen k potlačení HIV v krevním a lymfatickém systému, ale také v CNS. Po zahájení ART markery intratekální imunitní aktivace, jako je neopterin mozkomíšního moku (CSF), výrazně klesají, ale zůstávají mírně zvýšené u podstatného počtu pacientů navzdory několika letům užívání ART. Markery imunitní aktivace v mozkomíšním moku korelují s markery neuronálního poškození a bylo zjištěno, že axonální marker neurofilament light protein (NFL) je mírně zvýšený u asymptomatických pacientů ve srovnání s HIV-negativními kontrolami navzdory účinné ART. To ukazuje na vazbu mezi zánětem a poškozením neuronů, avšak dlouhodobý účinek nízkostupňové imunitní aktivace v CNS není znám.

Neopterin CSF koreluje také s hladinami CSF HIV RNA u pacientů na ART, když se měří ultrasenzitivními metodami v rozmezí 0,3-20 kopií/ml, což zdůrazňuje potenciál CNS sloužit jako virový rezervoár a perzistentní infekce způsobit subklinické poškození CNS.

Existuje několik náznaků, že by abakavir mohl působit prozánětlivě, což je faktor, který může ovlivnit navrhované zvýšené riziko ischemické choroby srdeční během léčby abakavirem.

Tenofovir alafenamid fumarát (TAF) je nové proléčivo pro tenofovir a má některé zajímavé rozdíly ve srovnání s aktuálně používaným prolékem, tenofovir disoproxil fumarátem (TDF). Jak TDF, tak TAF vyžadují konverzi na aktivní léčivo tenofovir difosfát (DP). TDF je nejprve přeměněn na tenofovir v krvi, poté je tenofovir absorbován do buněk. V lymfocytech, makrofázích a některých dalších buňkách je fosforylován na formu DP. TAF je však z velké části dodáván jako TAF do lymfocytů a makrofágů, poté je intracelulárně metabolizován na tenofovir a fosforylován na aktivní tenofovir DP. Plazmatické hladiny tenofoviru jsou tedy mnohem nižší u TAF než u TDF a hladiny tenofoviru DP jsou mnohem vyšší v lymfocytech a makrofázích. To je velmi zajímavé, protože makrofágy a mikroglie (tkáňový makrofág) jsou hlavními cílovými buňkami pro HIV v CNS.

Již více než 30 let probíhá longitudinální studie o HIV v CNS ve švédském Göteborgu. Subjekty jsou sledovány klinickým sledováním a každoročními lumbálními punkcemi (LP), před a během ART. Paralelně se provádí odběr krve. Protokol studie je schválen Regionální radou pro etické hodnocení v Göteborgu a pacienti jsou zahrnuti po písemném informovaném souhlasu.

Toto je pilotní studie a pokud po změně léčby zjistíme zajímavé změny, je myšlenkou pokračovat ve větší studii s designem závislým na výsledcích a s dostatečnou silou k prokázání rozdílů. Výsledky této studie však budou prezentovány ve vědecké publikaci bez ohledu na výsledek.

1. Žádná změna ve virové náloži CSF nebo imunitní aktivaci CSF po přechodu.

   A. Tento výsledek zajišťuje vysoký účinek v CNS také pomocí TAF

2. Snížení imunitní aktivace CSF po přechodu z abakaviru (ABC)/lamivudinu (3TC)

   A. To by bylo velmi zajímavé zjištění, které je v takovém případě potřeba vyzkoušet ve větším prostředí.

3. Snížení virové zátěže CSF a/nebo imunitní aktivace CSF po změně v obou skupinách

   A. To je nepravděpodobný výsledek, ale znamenalo by to, že zvýšené intracelulární koncentrace tenofoviru DP v makrofázích a mikrogliích by mohly snížit probíhající replikaci nízkého stupně v mozku

4. Zvýšení imunitní aktivace mozkomíšního moku po změně v jedné nebo dvou skupinách a. To je vysoce nepravděpodobný výsledek