Wpływ fumaranu alafenamidu tenofowiru (TAF) na szczątkową dokanałową aktywację układu odpornościowego

HIV infekuje ośrodkowy układ nerwowy (OUN) na bardzo wczesnym etapie zakaźnego przebiegu i tworzy przewlekłą infekcję ze znacznie zwiększoną dooponową aktywacją immunologiczną. Nowoczesne leczenie antyretrowirusowe (ART) skutecznie hamuje nie tylko HIV w układzie krwionośnym i limfatycznym, ale także w OUN. Po rozpoczęciu ART, markery dooponowej aktywacji immunologicznej, takie jak neopteryna płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), znacznie się zmniejszają, ale pozostają nieznacznie podwyższone u znacznej liczby pacjentów pomimo kilku lat otrzymywania ART. Markery CSF aktywacji immunologicznej korelują z markerami uszkodzenia neuronów i stwierdzono, że białko lekkie neurofilamentu markera aksonów (NFL) jest nieznacznie zwiększone u pacjentów bezobjawowych w porównaniu z kontrolami HIV-ujemnymi pomimo skutecznej ART. Wskazuje to na związek między zapaleniem a uszkodzeniem neuronów, jednak długoterminowy efekt aktywacji immunologicznej niskiego stopnia w OUN nie jest znany.

Neopteryna w płynie mózgowo-rdzeniowym koreluje również z poziomami RNA HIV w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów poddawanych ART, mierzonych metodami ultraczułymi w zakresie 0,3-20 kopii/ml, co podkreśla potencjał OUN do służenia jako rezerwuar wirusów i przetrwałe zakażenie powodujące subkliniczne uszkodzenie OUN.

Istnieje kilka przesłanek wskazujących na to, że abakawir może działać prozapalnie, co może mieć wpływ na proponowane zwiększone ryzyko choroby niedokrwiennej serca podczas leczenia abakawirem.

Fumaran alafenamidu tenofowiru (TAF) jest nowym prolekiem tenofowiru i ma kilka interesujących różnic w porównaniu z obecnie stosowanym prolekiem, fumaranem dizoproksylu tenofowiru (TDF). Zarówno TDF, jak i TAF wymagają konwersji do aktywnego leku, difosforanu tenofowiru (DP). TDF jest początkowo przekształcany we krwi w tenofowir, następnie tenofowir jest wchłaniany do komórek. W limfocytach, makrofagach i niektórych innych komórkach ulega fosforylacji do postaci DP. TAF jest jednak w dużej mierze dostarczany jako TAF do limfocytów i makrofagów, a następnie metabolizowany wewnątrzkomórkowo do tenofowiru i fosforylowany do aktywnego tenofowiru DP. Zatem poziomy tenofowiru w osoczu są znacznie niższe w przypadku TAF niż w przypadku TDF, a poziomy DP tenofowiru są znacznie wyższe w limfocytach i makrofagach. Jest to bardzo interesujące, ponieważ makrofagi i mikroglej (makrofagi tkankowe) są głównymi komórkami docelowymi dla HIV w OUN.

Podłużne badanie dotyczące HIV w OUN trwa od ponad 30 lat w Göteborgu w Szwecji. Pacjenci są śledzeni przez obserwację kliniczną i coroczne nakłucia lędźwiowe (LP), zarówno przed, jak i podczas ART. Pobieranie krwi odbywa się równolegle. Protokół badania jest zatwierdzany przez Regionalną Radę Kontroli Etycznej w Göteborgu, a pacjenci są włączani do badania po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody.

Jest to badanie pilotażowe i jeśli stwierdzimy interesujące zmiany po zmianie leczenia, pomysł polega na kontynuacji większego badania z projektem zależnym od wyników i z wystarczającą mocą, aby wykazać różnice. Jednak wyniki tego badania zostaną przedstawione w publikacji naukowej niezależnie od wyniku.

1. Brak zmian miana wirusa w płynie mózgowo-rdzeniowym lub aktywacji immunologicznej płynu mózgowo-rdzeniowego po zmianie.

   A. Wynik ten zapewnia wysoki efekt w OUN również przez TAF

2. Zmniejszenie aktywacji immunologicznej CSF po zmianie z abakawiru (ABC)/lamiwudyny (3TC)

   A. Byłoby to bardzo interesujące odkrycie, które w takim przypadku wymagałoby przetestowania w większym układzie.

3. Zmniejszenie miana wirusa w płynie mózgowo-rdzeniowym i/lub aktywacji immunologicznej płynu mózgowo-rdzeniowego po zmianie w obu grupach

   A. Jest to mało prawdopodobne, ale sugeruje, że zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie tenofowiru DP w makrofagach i mikrogleju może zmniejszyć trwającą replikację niskiego stopnia w mózgu

4. Wzrost aktywacji immunologicznej płynu mózgowo-rdzeniowego po zmianie w jednej lub dwóch grupach a. Jest to wysoce nieprawdopodobny wynik