Влияние тенофовира алафенамида фумарата (TAF) на остаточную интратекальную иммунную активацию

ВИЧ инфицирует центральную нервную систему (ЦНС) на очень ранних стадиях инфекционного процесса и приводит к хронической инфекции с заметно повышенной активацией интратекального иммунитета. Современная антиретровирусная терапия (АРТ) эффективна не только для подавления ВИЧ в крови и лимфатической системе, но и в ЦНС. После начала АРТ маркеры интратекальной иммунной активации, такие как неоптерин в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), заметно снижаются, но остаются слегка повышенными у значительного числа пациентов, несмотря на несколько лет приема АРТ. Маркеры иммунной активации ЦСЖ коррелируют с маркерами повреждения нейронов, и было обнаружено, что легкий белок нейрофиламентов аксонов (NFL) немного повышен у бессимптомных пациентов по сравнению с ВИЧ-отрицательными контрольными пациентами, несмотря на эффективную АРТ. Это указывает на связь между воспалением и повреждением нейронов, однако долгосрочный эффект слабой иммунной активации в ЦНС неизвестен.

Неоптерин в спинномозговой жидкости также коррелирует с уровнями РНК ВИЧ в спинномозговой жидкости у пациентов, получающих АРВТ, при измерении с помощью сверхчувствительных методов в диапазоне 0,3–20 копий/мл, что подчеркивает потенциальную возможность ЦНС служить резервуаром вируса, а персистирующая инфекция может вызывать субклиническое поражение ЦНС.

Есть несколько указаний на то, что абакавир может действовать провоспалительно, что может повлиять на предполагаемый повышенный риск ишемической болезни сердца во время лечения абакавиром.

Тенофовира алафенамида фумарат (TAF) является новым пролекарством для тенофовира и имеет некоторые интересные отличия от используемого в настоящее время пролекарства, тенофовира дизопроксила фумарата (TDF). Как TDF, так и TAF требуют преобразования в активное лекарственное средство тенофовира дифосфат (DP). Первоначально TDF превращается в тенофовир в крови, затем тенофовир поглощается клетками. В лимфоцитах, макрофагах и некоторых других клетках фосфорилируется до формы DP. Однако TAF в основном доставляется в виде TAF к лимфоцитам и макрофагам, затем метаболизируется внутриклеточно до тенофовира и фосфорилируется до активного тенофовира DP. Таким образом, уровни тенофовира в плазме намного ниже при приеме TAF, чем при приеме TDF, а уровни тенофовира DP намного выше в лимфоцитах и ​​макрофагах. Это представляет большой интерес, поскольку макрофаги и микроглия (тканевые макрофаги) являются основными клетками-мишенями для ВИЧ в ЦНС.

Лонгитюдное исследование ВИЧ в ЦНС продолжается уже более 30 лет в Гётеборге, Швеция. Субъектам проводят клиническое наблюдение и ежегодную люмбальную пункцию (ЛП) как до, так и во время ВРТ. Параллельно производят забор крови. Протокол исследования одобрен Региональным советом по этике в Гётеборге, и пациенты включаются в исследование после письменного информированного согласия.

Это пилотное исследование, и если мы обнаружим интересные изменения после смены лечения, идея состоит в том, чтобы продолжить более крупное исследование с дизайном, зависящим от результатов, и с достаточной мощностью, чтобы продемонстрировать различия. Однако результаты этого исследования будут представлены в научной публикации независимо от результата.

1. Никаких изменений в вирусной нагрузке спинномозговой жидкости или иммунной активации спинномозговой жидкости после переключения.

   а. Этот результат подтверждает высокий эффект TAF на ЦНС.

2. Снижение иммунной активации спинномозговой жидкости после перехода с абакавира (АВС)/ламивудина (3ТС)

   а. Это было бы очень интересным открытием, которое в таком случае необходимо проверить в более широком масштабе.

3. Снижение вирусной нагрузки ЦСЖ и/или иммунной активации ЦСЖ после переключения в обеих группах

   а. Это маловероятный исход, но он может означать, что повышенные внутриклеточные концентрации тенофовира DP в макрофагах и микроглии могут уменьшить текущую низкоуровневую репликацию в головном мозге.

4. Повышение иммунной активации СМЖ после переключения в одну или две группы а. Это крайне маловероятный исход