Efecto del fumarato de alafenamida de tenofovir (TAF) sobre la activación inmunitaria intratecal residual

El VIH infecta el sistema nervioso central (SNC) muy temprano en el curso infeccioso y establece una infección crónica con una activación inmunitaria intratecal marcadamente aumentada. El tratamiento antirretroviral (TAR) moderno es efectivo no solo para suprimir el VIH en la sangre y el sistema linfático, sino también en el SNC. Después del comienzo de la TAR, los marcadores de activación inmunitaria intratecal, como la neopterina en el líquido cefalorraquídeo (LCR), disminuyen notablemente, pero permanecen levemente aumentados en un número considerable de pacientes a pesar de varios años de recibir la TAR. Los marcadores de activación inmunitaria en el LCR se correlacionan con los marcadores de daño neuronal y se ha encontrado que el marcador axonal de la proteína ligera del neurofilamento (NFL) está ligeramente aumentado en pacientes asintomáticos en comparación con los controles sin VIH a pesar de la eficacia del TAR. Esto indica un vínculo entre la inflamación y la lesión neuronal; sin embargo, se desconoce el efecto a largo plazo de la activación inmunitaria de bajo grado dentro del SNC.

La neopterina en el LCR también se correlaciona con los niveles de ARN del VIH en el LCR en pacientes que reciben TAR cuando se mide con métodos ultrasensibles en el rango de 0,3 a 20 copias/mL, lo que destaca el potencial del SNC para servir como reservorio viral y para que la infección persistente cause una lesión subclínica del SNC.

Hay varios indicios de que el abacavir podría actuar de forma proinflamatoria, un factor que podría influir en el aumento propuesto del riesgo de enfermedad coronaria durante el tratamiento con abacavir.

El fumarato de alafenamida de tenofovir (TAF) es un nuevo profármaco para tenofovir y tiene algunas diferencias interesantes en comparación con el profármaco utilizado actualmente, el fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF). Tanto TDF como TAF requieren conversión al fármaco activo tenofovir difosfato (DP). El TDF se convierte inicialmente en tenofovir en la sangre, luego el tenofovir se absorbe en las células. En linfocitos, macrófagos y algunas otras células, se fosforila a la forma DP. El TAF, sin embargo, se entrega en gran parte como TAF a los linfocitos y macrófagos, luego se metaboliza intracelularmente a tenofovir y se fosforila al tenofovir DP activo. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de tenofovir son mucho más bajos con TAF que con TDF, y los niveles de tenofovir DP son mucho más altos en linfocitos y macrófagos. Esto es de gran interés ya que los macrófagos y la microglía (un macrófago tisular) son las principales células diana del VIH en el SNC.

Hace más de 30 años que se lleva a cabo un estudio longitudinal sobre el VIH en el SNC en Gotemburgo, Suecia. Los sujetos son seguidos con seguimiento clínico y punciones lumbares (PL) anuales, tanto antes como durante la TRA. El muestreo de sangre se realiza en paralelo. El protocolo del estudio está aprobado por la Junta Regional de Revisión Ética de Gotemburgo y los pacientes se incluyen después del consentimiento informado por escrito.

Este es un estudio piloto y si encontramos cambios interesantes después del cambio de tratamiento, la idea es continuar con un estudio más grande con un diseño que dependa de los resultados y con el poder suficiente para demostrar las diferencias. Sin embargo, los resultados de este estudio se presentarán en una publicación científica independientemente del resultado.

1. Sin cambios en la carga viral del LCR ni en la activación inmunitaria del LCR después del cambio.

   a. Este resultado asegura un alto efecto en el SNC también por TAF

2. Disminución de la activación inmunitaria del LCR después del cambio de abacavir (ABC)/lamivudina (3TC)

   a. Este sería un hallazgo muy interesante que, en tal caso, debe probarse en un entorno más amplio.

3. Disminución de la carga viral del LCR y/o activación inmunitaria del LCR después del cambio en ambos grupos

   a. Este es un resultado poco probable, pero implicaría que el aumento de las concentraciones intracelulares de tenofovir DP en macrófagos y microglía podría disminuir una replicación de bajo grado en curso en el cerebro.

4. Aumento de la activación inmunitaria del LCR después del cambio en uno o dos grupos a. Este es un resultado altamente improbable