Tenofoviralafenamidefumaraat (TAF) Effect op resterende intrathecale immuunactivatie

HIV infecteert het centrale zenuwstelsel (CZS) zeer vroeg in het infectieuze verloop en leidt tot een chronische infectie met duidelijk verhoogde intrathecale immuunactivatie. Moderne antiretrovirale behandeling (ART) is niet alleen effectief om HIV in het bloed- en lymfesysteem te onderdrukken, maar ook in het CZS. Na de start van ART nemen de markers van intrathecale immuunactivatie, zoals cerebrospinale vloeistof (CSF) neopterine, aanzienlijk af, maar blijven licht verhoogd bij een aanzienlijk aantal patiënten ondanks verscheidene jaren dat ze ART hebben gekregen. CSF-markers van immuunactivatie correleren met markers van neuronaal letsel en het is gevonden dat de axonale marker neurofilament light protein (NFL) licht verhoogd is bij asymptomatische patiënten in vergelijking met HIV-negatieve controles ondanks effectieve ART. Dit duidt op een verband tussen ontsteking en neuronaal letsel, maar het langetermijneffect van laaggradige immuunactivatie in het CZS is niet bekend.

CSF-neopterine correleert ook met niveaus van CSF-hiv-RNA bij patiënten op ART wanneer gemeten met ultragevoelige methoden in het bereik van 0,3-20 kopieën/ml, wat het potentieel benadrukt voor het CZS om te dienen als een viraal reservoir en voor aanhoudende infectie om subklinische CZS-beschadiging te veroorzaken.

Er zijn verschillende aanwijzingen dat abacavir pro-inflammatoir zou kunnen werken, een factor die van invloed zou kunnen zijn op het veronderstelde verhoogde risico op coronaire hartziekten tijdens de behandeling met abacavir.

Tenofoviralafenamidefumaraat (TAF) is een nieuwe prodrug voor tenofovir en vertoont enkele interessante verschillen met de momenteel gebruikte prodrug, tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF). Zowel TDF als TAF vereisen conversie naar het actieve geneesmiddel tenofovirdifosfaat (DP). TDF wordt eerst in het bloed omgezet in tenofovir, daarna wordt tenofovir in de cellen opgenomen. In lymfocyten, macrofagen en sommige andere cellen wordt het gefosforyleerd tot de DP-vorm. TAF wordt echter grotendeels als TAF afgegeven aan lymfocyten en macrofagen, vervolgens intracellulair gemetaboliseerd tot tenofovir en gefosforyleerd tot het actieve tenofovir DP. De plasmaspiegels van tenofovir zijn dus veel lager bij TAF dan bij TDF, en de DP-spiegels van tenofovir zijn veel hoger in lymfocyten en macrofagen. Dit is van groot belang omdat macrofagen en microglia (een weefselmacrofaag) de belangrijkste doelcellen zijn voor HIV in het CZS.

In Göteborg, Zweden, loopt al meer dan 30 jaar een longitudinaal onderzoek naar hiv in het CZS. Onderwerpen worden gevolgd met klinische follow-up en jaarlijkse lumbaalpunctie (LP), zowel voor als tijdens ART. Bloedafname wordt parallel uitgevoerd. Het onderzoeksprotocol is goedgekeurd door de Regional Ethical Review Board in Göteborg en patiënten worden opgenomen na schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Dit is een pilotstudie en als we interessante veranderingen vinden na het overschakelen van de behandeling, is het de bedoeling om door te gaan met een grotere studie waarvan de opzet afhankelijk is van de resultaten en met voldoende power om verschillen aan te tonen. De resultaten van dit onderzoek zullen echter ongeacht de uitkomst in een wetenschappelijke publicatie worden gepresenteerd.

1. Geen verandering in CSF-virale belasting of CSF-immuunactivatie na omschakeling.

   A. Deze uitkomst verzekert een hoog effect in het CZS, ook door TAF

2. Afname van CSF-immuunactivatie na overschakeling van abacavir (ABC)/lamivudine (3TC)

   A. Dit zou een zeer interessante bevinding zijn die in zo'n geval in een grotere setting moet worden getest.

3. Afname van CSF-virale belasting en/of CSF-immuunactivatie na omschakeling in beide groepen

   A. Dit is een onwaarschijnlijke uitkomst, maar zou impliceren dat verhoogde intracellulaire concentraties van tenofovir DP in macrofagen en microglia een aanhoudende laaggradige replicatie in de hersenen zouden kunnen verminderen

4. Toename van CSF-immuunactivatie na omschakeling in één of twee groepen. Dit is een hoogst onwaarschijnlijke uitkomst