Efeito do fumarato de tenofovir alafenamida (TAF) na ativação imune intratecal residual

O HIV infecta o sistema nervoso central (SNC) muito cedo no curso infeccioso e estabelece uma infecção crônica com ativação imune intratecal marcadamente aumentada. O tratamento anti-retroviral moderno (ART) é eficaz não só para suprimir o HIV no sangue e no sistema linfático, mas também no SNC. Após o início da ART, os marcadores de ativação imune intratecal, como neopterina no líquido cefalorraquidiano (LCR), diminuem acentuadamente, mas permanecem ligeiramente aumentados em um número substancial de pacientes, apesar de vários anos recebendo ART. Os marcadores de ativação imune no LCR correlacionam-se com os marcadores de lesão neuronal e o marcador axonal proteína neurofilamento leve (NFL) foi encontrado ligeiramente aumentado em pacientes assintomáticos em comparação com controles HIV-negativos, apesar da ART eficaz. Isso indica uma ligação entre inflamação e lesão neuronal, no entanto, o efeito a longo prazo da ativação imune de baixo grau no SNC não é conhecido.

A neopterina no LCR também se correlaciona com os níveis de RNA do HIV no LCR em pacientes em ART quando medidos com métodos ultrassensíveis na faixa de 0,3-20 cópias/mL, destacando o potencial para o SNC servir como um reservatório viral e para infecção persistente causar lesão subclínica do SNC.

Existem várias indicações de que o abacavir pode atuar pró-inflamatório, um fator que pode influenciar o aumento do risco proposto de doença cardíaca coronária durante o tratamento com abacavir.

Tenofovir alafenamida fumarato (TAF) é um novo pró-fármaco para tenofovir e tem algumas diferenças interessantes em comparação com o pró-fármaco atualmente usado, tenofovir disoproxil fumarato (TDF). Tanto o TDF quanto o TAF requerem conversão para o medicamento ativo difosfato de tenofovir (DP). O TDF é convertido inicialmente em tenofovir no sangue, depois o tenofovir é absorvido pelas células. Em linfócitos, macrófagos e algumas outras células, é fosforilado na forma DP. O TAF, no entanto, é largamente entregue como TAF aos linfócitos e macrófagos, depois metabolizado intracelularmente em tenofovir e fosforilado no tenofovir DP ativo. Assim, os níveis plasmáticos de tenofovir são muito mais baixos com TAF do que com TDF, e os níveis de tenofovir DP são muito mais altos nos linfócitos e macrófagos. Isso é de grande interesse, uma vez que os macrófagos e a microglia (um macrófago tecidual) são as principais células-alvo do HIV no SNC.

Um estudo longitudinal sobre o HIV no SNC está em andamento há mais de 30 anos em Gotemburgo, Suécia. Os indivíduos são acompanhados com acompanhamento clínico e punções lombares (LP) anuais, tanto antes quanto durante a TARV. A amostragem de sangue é realizada em paralelo. O protocolo do estudo é aprovado pelo Conselho Regional de Ética em Gotemburgo e os pacientes são incluídos após consentimento informado por escrito.

Este é um estudo piloto e se encontrarmos mudanças interessantes após a mudança de tratamento, a ideia é continuar com um estudo maior com desenho dependente dos resultados e com poder suficiente para demonstrar diferenças. No entanto, os resultados deste estudo serão apresentados em uma publicação científica, independentemente do resultado.

1. Nenhuma alteração na carga viral do LCR ou na ativação imune do LCR após a troca.

   a. Este resultado assegura um alto efeito no SNC também pelo TAF

2. Diminuição da ativação imune do LCR após mudança de abacavir (ABC)/lamivudina (3TC)

   a. Esta seria uma descoberta muito interessante que, nesse caso, precisa ser testada em um ambiente maior.

3. Diminuição da carga viral do LCR e/ou ativação imune do LCR após troca em ambos os grupos

   a. Este é um resultado improvável, mas implicaria que o aumento das concentrações intracelulares de tenofovir DP em macrófagos e micróglia poderia diminuir uma replicação contínua de baixo grau no cérebro

4. Aumento da ativação imune do LCR após troca em um ou dois grupos a. Este é um resultado altamente improvável