Wirkung von Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) auf die verbleibende intrathekale Immunaktivierung

HIV infiziert das Zentralnervensystem (ZNS) sehr früh im Infektionsverlauf und führt zu einer chronischen Infektion mit deutlich erhöhter intrathekaler Immunaktivierung. Die moderne antiretrovirale Behandlung (ART) unterdrückt HIV nicht nur wirksam im Blut- und Lymphsystem, sondern auch im ZNS. Nach Beginn der ART nehmen Marker der intrathekalen Immunaktivierung wie Neopterin in der Liquor cerebrospinalis (CSF) deutlich ab, bleiben jedoch bei einer erheblichen Anzahl von Patienten trotz mehrjähriger ART-Behandlung leicht erhöht. Liquormarker der Immunaktivierung korrelieren mit Markern neuronaler Schädigung, und es wurde festgestellt, dass der axonale Marker Neurofilament Light Protein (NFL) bei asymptomatischen Patienten im Vergleich zu HIV-negativen Kontrollen trotz wirksamer ART leicht erhöht ist. Dies weist auf einen Zusammenhang zwischen Entzündung und neuronaler Schädigung hin, die Langzeitwirkung einer schwachen Immunaktivierung im ZNS ist jedoch nicht bekannt.

Liquor-Neopterin korreliert auch mit den Konzentrationen von Liquor-HIV-RNA bei ART-Patienten, wenn sie mit ultraempfindlichen Methoden im Bereich von 0,3–20 Kopien/ml gemessen werden, was die Möglichkeit verdeutlicht, dass das ZNS als Virusreservoir dient und eine anhaltende Infektion eine subklinische ZNS-Schädigung verursacht.

Es gibt mehrere Hinweise darauf, dass Abacavir entzündungsfördernd wirken könnte, ein Faktor, der das vorgeschlagene erhöhte Risiko für koronare Herzkrankheiten während der Behandlung mit Abacavir beeinflussen könnte.

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) ist ein neues Prodrug für Tenofovir und weist einige interessante Unterschiede zum derzeit verwendeten Prodrug Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) auf. Sowohl TDF als auch TAF erfordern die Umwandlung in den Wirkstoff Tenofovirdiphosphat (DP). TDF wird zunächst im Blut in Tenofovir umgewandelt, dann wird Tenofovir in die Zellen aufgenommen. In Lymphozyten, Makrophagen und einigen anderen Zellen wird es zur DP-Form phosphoryliert. TAF wird jedoch größtenteils als TAF an Lymphozyten und Makrophagen abgegeben, dann intrazellulär zu Tenofovir metabolisiert und zum aktiven Tenofovir DP phosphoryliert. Daher sind die Plasmaspiegel von Tenofovir bei TAF viel niedriger als bei TDF, und die Tenofovir-DP-Spiegel sind in Lymphozyten und Makrophagen viel höher. Dies ist von großem Interesse, da Makrophagen und Mikroglia (ein Gewebemakrophagen) die Hauptzielzellen für HIV im ZNS sind.

In Göteborg, Schweden, wird seit mehr als 30 Jahren eine Längsschnittstudie zu HIV im ZNS durchgeführt. Die Probanden werden sowohl vor als auch während der ART klinisch nachuntersucht und jährlich einer Lumbalpunktion (LP) unterzogen. Parallel dazu erfolgt die Blutentnahme. Das Studienprotokoll wird vom Regional Ethical Review Board in Göteborg genehmigt und die Patienten werden nach schriftlicher Einverständniserklärung eingeschlossen.

Dies ist eine Pilotstudie, und wenn wir nach einem Behandlungswechsel interessante Veränderungen feststellen, besteht die Idee darin, mit einer größeren Studie fortzufahren, deren Design von Ergebnissen abhängt und die über genügend Aussagekraft verfügt, um Unterschiede aufzuzeigen. Die Ergebnisse dieser Studie werden jedoch unabhängig vom Ergebnis in einer wissenschaftlichen Publikation präsentiert.

1. Keine Veränderung der CSF-Viruslast oder der CSF-Immunaktivierung nach dem Wechsel.

   A. Dieses Ergebnis gewährleistet eine hohe Wirkung im ZNS auch durch TAF

2. Abnahme der CSF-Immunaktivierung nach Umstellung von Abacavir (ABC)/Lamivudin (3TC)

   A. Dies wäre ein sehr interessantes Ergebnis, das in einem solchen Fall in einem größeren Rahmen getestet werden müsste.

3. Abnahme der CSF-Viruslast und/oder der CSF-Immunaktivierung nach dem Wechsel in beiden Gruppen

   A. Dies ist ein unwahrscheinliches Ergebnis, würde aber bedeuten, dass erhöhte intrazelluläre Konzentrationen von Tenofovir DP in Makrophagen und Mikroglia eine fortlaufende minderwertige Replikation im Gehirn verringern könnten

4. Anstieg der CSF-Immunaktivierung nach Wechsel in einer oder zwei Gruppen a. Dies ist ein höchst unwahrscheinliches Ergebnis