Tenofoviirialafenamidifumaraatin (TAF) vaikutus jäljellä olevaan intratekaaliseen immuuniaktivaatioon

HIV infektoi keskushermostoa (CNS) infektion hyvin varhaisessa vaiheessa ja muodostaa kroonisen infektion, jossa intratekaalinen immuuniaktivaatio on huomattavasti lisääntynyt. Nykyaikainen antiretroviraalinen hoito (ART) ei ole tehokas vain HIV:n tukahduttamiseen veressä ja imusolmukkeissa, vaan myös keskushermostossa. ART-hoidon aloittamisen jälkeen intratekaalisen immuuniaktivaation markkerit, kuten aivo-selkäydinnesteen (CSF) neopteriini, vähenevät huomattavasti, mutta ne ovat edelleen hieman lisääntyneet huomattavalla määrällä potilaita useiden vuosien ART-hoidon jälkeen. Immuuniaktivaation CSF-markkerit korreloivat hermosolujen vaurioiden merkkiaineiden kanssa, ja aksonimarkkerin neurofilamenttivaloproteiinin (NFL) on havaittu olevan hieman lisääntynyt oireettomilla potilailla verrattuna HIV-negatiivisiin kontrolleihin tehokkaasta ART-hoidosta huolimatta. Tämä osoittaa yhteyden tulehduksen ja hermosoluvamman välillä, mutta matala-asteisen immuuniaktivaation pitkäaikaista vaikutusta keskushermostossa ei tunneta.

CSF-neopteriini korreloi myös CSF:n HIV-RNA:n tasoihin ART-potilailla, kun se mitataan ultrasensitiivisillä menetelmillä alueella 0,3-20 kopiota/ml, mikä korostaa potentiaalia, että keskushermosto toimii virusvarastona ja jatkuva infektio aiheuttaa subkliinisen keskushermoston vaurion.

On olemassa useita viitteitä siitä, että abakaviiri voisi toimia tulehdusta edistävänä tekijänä, joka saattaa vaikuttaa ehdotettuun sepelvaltimotaudin riskiin abakaviirihoidon aikana.

Tenofoviirialafenamidifumaraatti (TAF) on tenofoviirin uusi aihiolääke, ja sillä on mielenkiintoisia eroja verrattuna tällä hetkellä käytettyyn aihiolääkeeseen, tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin (TDF). Sekä TDF että TAF edellyttävät muuntamista aktiiviseksi lääkkeeksi tenofoviiridifosfaatiksi (DP). TDF muuttuu aluksi tenofoviiriksi veressä, jonka jälkeen tenofoviiri imeytyy soluihin. Lymfosyyteissä, makrofageissa ja joissakin muissa soluissa se fosforyloituu DP-muotoon. TAF kuitenkin kuljetetaan suurelta osin TAF:na lymfosyytteihin ja makrofageihin, sitten metaboloituu solunsisäisesti tenofoviiriksi ja fosforyloituu aktiiviseksi tenofoviiri-DP:ksi. Siten tenofoviiripitoisuudet plasmassa ovat paljon alhaisemmat TAF:lla kuin TDF:llä, ja tenofoviiri-DP-tasot ovat paljon korkeammat lymfosyyteissä ja makrofageissa. Tämä on erittäin kiinnostavaa, koska makrofagit ja mikroglia (kudosmakrofagi) ovat HIV:n tärkeimmät kohdesolut keskushermostossa.

Pitkittäinen tutkimus HIV:stä keskushermostossa on ollut käynnissä yli 30 vuoden ajan Göteborgissa, Ruotsissa. Koehenkilöitä seurataan kliinisellä seurannalla ja vuosittaisilla lumbaalpunktioilla (LP) sekä ennen ART:ta että sen aikana. Verinäytteet otetaan rinnakkain. Göteborgin alueellinen eettinen arviointilautakunta on hyväksynyt tutkimusprotokollan, ja potilaat otetaan mukaan kirjallisen tietoisen suostumuksen jälkeen.

Tämä on pilottitutkimus, ja jos löydämme mielenkiintoisia muutoksia hoidon vaihdon jälkeen, ideana on jatkaa laajemmalla tutkimuksella, jonka suunnittelu riippuu tuloksista ja jolla on riittävästi tehoa erojen osoittamiseen. Tämän tutkimuksen tulokset esitetään kuitenkin tieteellisessä julkaisussa lopputuloksesta riippumatta.

1. Ei muutosta CSF-viruskuormassa tai CSF-immuuniaktivaatiossa vaihdon jälkeen.

   a. Tämä tulos vakuuttaa myös TAF:n suuren vaikutuksen keskushermostoon

2. CSF:n immuuniaktivaation väheneminen abakaviirista (ABC)/lamivudiinista (3TC) siirtymisen jälkeen

   a. Tämä olisi erittäin mielenkiintoinen havainto, joka tällaisessa tapauksessa on testattava suuremmassa ympäristössä.

3. CSF-viruskuorman ja/tai CSF-immuuniaktivaation lasku vaihdon jälkeen molemmissa ryhmissä

   a. Tämä on epätodennäköinen tulos, mutta viittaa siihen, että tenofoviiri-DP:n lisääntyneet solunsisäiset pitoisuudet makrofageissa ja mikroglioissa voisivat vähentää jatkuvaa matala-asteista replikaatiota aivoissa.

4. CSF-immuuniaktivaation lisääntyminen vaihdon jälkeen yhdessä tai kahdessa ryhmässä a. Tämä on erittäin epätodennäköinen tulos