Effetto di tenofovir alafenamide fumarato (TAF) sull'attivazione immunitaria intratecale residua

L'HIV infetta il sistema nervoso centrale (SNC) molto presto nel decorso infettivo e stabilisce un'infezione cronica con un marcato aumento dell'attivazione immunitaria intratecale. Il moderno trattamento antiretrovirale (ART) è efficace non solo per sopprimere l'HIV nel sangue e nel sistema linfatico, ma anche nel sistema nervoso centrale. Dopo l'inizio della terapia antiretrovirale, i marcatori di attivazione immunitaria intratecale come la neopterina nel liquido cerebrospinale (CSF) diminuiscono notevolmente, ma rimangono leggermente aumentati in un numero considerevole di pazienti nonostante diversi anni di terapia con terapia antiretrovirale. I marcatori CSF dell'attivazione immunitaria sono correlati ai marcatori di danno neuronale e la proteina leggera del neurofilamento marcatore assonale (NFL) è risultata essere leggermente aumentata nei pazienti asintomatici rispetto ai controlli HIV-negativi nonostante l'efficacia dell'ART. Ciò indica un legame tra infiammazione e danno neuronale, tuttavia, l'effetto a lungo termine dell'attivazione immunitaria di basso grado all'interno del sistema nervoso centrale non è noto.

La neopterina del CSF è correlata anche ai livelli di HIV RNA del CSF nei pazienti in terapia antiretrovirale quando misurati con metodi ultrasensibili nell'intervallo 0,3-20 copie/mL, evidenziando la possibilità che il SNC funga da serbatoio virale e che l'infezione persistente causi danni subclinici al SNC.

Ci sono diverse indicazioni che abacavir potrebbe agire come pro-infiammatorio, un fattore che potrebbe influenzare il proposto aumento del rischio di malattia coronarica durante il trattamento con abacavir.

Tenofovir alafenamide fumarato (TAF) è un nuovo profarmaco per tenofovir e presenta alcune differenze interessanti rispetto al profarmaco attualmente utilizzato, tenofovir disoproxil fumarato (TDF). Sia TDF che TAF richiedono la conversione al farmaco attivo tenofovir difosfato (DP). TDF viene convertito inizialmente in tenofovir nel sangue, quindi tenofovir viene assorbito nelle cellule. Nei linfociti, nei macrofagi e in alcune altre cellule, è fosforilata nella forma DP. TAF, tuttavia, è in gran parte consegnato come TAF a linfociti e macrofagi, quindi metabolizzato a livello intracellulare a tenofovir e fosforilato a tenofovir DP attivo. Pertanto, i livelli plasmatici di tenofovir sono molto più bassi con TAF che con TDF e i livelli di tenofovir DP sono molto più alti all'interno di linfociti e macrofagi. Questo è di grande interesse poiché i macrofagi e la microglia (un macrofago tissutale) sono le principali cellule bersaglio dell'HIV nel sistema nervoso centrale.

Uno studio longitudinale sull'HIV nel sistema nervoso centrale è in corso da più di 30 anni a Göteborg, in Svezia. I soggetti sono seguiti con follow-up clinico e punture lombari annuali (LP), sia prima che durante l'ART. Il prelievo di sangue viene eseguito in parallelo. Il protocollo dello studio è approvato dal Regional Ethical Review Board di Göteborg e i pazienti sono inclusi dopo il consenso informato scritto.

Questo è uno studio pilota e se troviamo cambiamenti interessanti dopo il cambio di trattamento, l'idea è di continuare con uno studio più ampio con un design dipendente dai risultati e con una potenza sufficiente per dimostrare le differenze. Tuttavia, i risultati di questo studio saranno presentati in una pubblicazione scientifica indipendentemente dal risultato.

1. Nessun cambiamento nella carica virale del CSF o nell'attivazione immunitaria del CSF dopo il passaggio.

   UN. Questo risultato rassicura un elevato effetto nel SNC anche da parte del TAF

2. Diminuzione dell'attivazione immunitaria del liquido cerebrospinale dopo il passaggio da abacavir (ABC)/lamivudina (3TC)

   UN. Questa sarebbe una scoperta molto interessante che in tal caso deve essere testata in un contesto più ampio.

3. Diminuzione della carica virale del CSF e/o dell'attivazione immunitaria del CSF dopo il passaggio in entrambi i gruppi

   UN. Questo è un risultato improbabile, ma implicherebbe che l'aumento delle concentrazioni intracellulari di tenofovir DP nei macrofagi e nella microglia potrebbe ridurre una replicazione di basso grado in corso nel cervello

4. Aumento dell'attivazione immunitaria del liquido cerebrospinale dopo il passaggio in uno o due gruppi a. Questo è un risultato altamente improbabile