Nivolumab med trametinib og dabrafenib eller encorafenib og binimetinib til behandling af patienter med BRAF-muteret metastatisk eller ikke-operabelt stadium III-IV melanom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet metastatisk melanom (stadie IV) eller ikke-operabelt stadium III, der er udviklet på eller efter modtagelse af tidligere PD-1-styret behandling; kun patienter med BRAF V600 muteret melanom er kvalificerede; Bemærk venligst, at patienter med hjernemetastaser ikke skal have tidligere PD-1
• Tidligere behandlinger for metastatisk melanom er tilladt, herunder kemo-, cytokin-, immuno-, biologisk- og vaccineterapi, så længe de ikke omfattede BRAFi, MEKi; patienter, der har udviklet sig på eller efter at have modtaget anti-PD-1-terapi i adjuverende omgivelser, er også tilladt; tidligere ipilimumab- og/eller PD-1-styret behandling vil være tilladt med en udvaskningsperiode på 2 uger, og hvis alle autoimmune bivirkninger er forsvundet til grad 1 (undtagen endokrine abnormiteter, der kræver kontinuerlig udskiftning)
• Bevis på evaluerbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

• Patienter med melanom hjernemetastaser er tilladt uanset tidligere PD-1 eksponering. Forsøgspersoner med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis:

  • Metastaser er blevet behandlet, og der er ingen tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) for progression i 2 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 14 dage efter den første dosis nivolumab administration; eller
  • Hvis de er ubehandlede, men asymptomatiske; eller
  • Hvis de er ubehandlede og symptomatiske, men symptomerne kontrolleres med stabile eller faldende doser af steroider i 14 dage før lægemiddeladministration; eller
  • Hvis de har ubehandlet leptomeningeal sygdom (LMD), så længe de opfylder alle andre berettigelseskrav.
  • Bemærk: Patienter udelukkes, hvis de har behov for høje doser af systemiske kortikosteroider (> 8 mg ækvivalent dexamethason) for at kontrollere symptomerne på centralnervesystemet (CNS).
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 2000 /uL (inden for en uge før registrering)
• Neutrofiler >= 1500 /uL (inden for en uge før registrering)
• Blodplader >= 100 x 10^3 /uL (inden for en uge før registrering)
• Hæmoglobin > 9,0 g/dL (inden for en uge før registrering)
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen) (inden for en uge før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (inden for en uge før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL) (inden for en uge før registrering)
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 23 uger (30 dage plus den tid, der kræves for nivolumab at gennemgå fem halv- liv) efter den sidste dosis af forsøgslægemiddel; WOCBP er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før starten af ​​nivolumab
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året; mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) og azoospermiske mænd behøver ikke prævention
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der havde grad 3/4 immunrelaterede bivirkninger (AE'er) på ipilimumab eller nivolumab, der krævede mere end 12 ugers immunsuppression med kortikosteroider
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Anamnese med kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom; forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme og/eller hypofysitis på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger
• Kræv systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 8 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningsdoser er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Kendt historie med en positiv test for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS); HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med dabrafenib og trametinib; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Anamnese med allergi eller bivirkning af lægemiddelkomponenterne (nivolumab, dabrafenib eller trametinib) eller lægemidler med lignende kemisk eller biologisk sammensætning; Patienter med en anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof bør også udelukkes
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Ukontrolleret interkurrent sygdom (der kræver IV-antibiotisk behandling) inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide og/eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med nivolumab, dabrafenib og trametinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med nivolumab, dabrafenib og trametinib; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse