BRAF 変異転移性または切除不能なステージ III～IV 黒色腫患者の治療におけるニボルマブとトラメチニブおよびダブラフェニブ、またはエンコラフェニブとビニメチニブ

包含基準:

• 組織学的に確認された転移性黒色腫（ステージ IV）または切除不能なステージ III で、以前の PD-1 を対象とした治療中または治療後に進行した; BRAF V600変異黒色腫の患者のみが適格です。脳転移のある患者は、以前に PD-1 を受ける必要はありません。
• BRAFi、MEKiを含まない限り、化学療法、サイトカイン療法、免疫療法、生物学的療法、およびワクチン療法を含む、転移性黒色腫の以前の治療は許可されます。 -アジュバント設定で抗PD-1療法を受けているか受けた後に進行した患者も許可されます。 -以前のイピリムマブおよび/またはPD-1を対象とした治療は、2週間のウォッシュアウト期間で許可され、すべての自己免疫有害事象がグレード1に解決した場合（継続的な交換が必要な内分泌異常を除く）
• 評価可能な疾患の証拠
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1

• メラノーマ脳転移のある患者は、以前の PD-1 暴露に関係なく許可されます。 脳転移のある被験者は、次の場合に適格です。

  • 転移は治療されており、治療が完了してから 2 週間、およびニボルマブ投与の初回投与から 14 日以内に、磁気共鳴画像法 (MRI) で進行の証拠はありません。また
  • 未治療で無症状の場合。また
  • 彼らが未治療で症状があるが、薬物投与前の14日間のステロイドの安定または減少用量で症状がコントロールされている場合;また
  • 他のすべての資格要件を満たしている限り、未治療の軟髄膜疾患 (LMD) がある場合。
  • 注: 中枢神経系 (CNS) の症状をコントロールするために高用量の全身性コルチコステロイド (デキサメタゾンに相当する > 8 mg) が必要な場合、患者は除外されます。
• 白血球（WBC）>= 2000 /uL（登録前1週間以内）
• 好中球 >= 1500 /uL (登録前の1週間以内)
• 血小板 >= 100 x 10^3 /uL (登録前1週間以内)
• -ヘモグロビン> 9.0 g / dL（登録前1週間以内）
• 血清クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) またはクレアチニンクリアランス (CrCl) >= 40 mL/分 (Cockcroft-Gault 式を使用する場合) (登録前の 1 週間以内)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=<3 x ULN（登録前の1週間以内）
• -総ビリルビン=<1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満のギルバート症候群の被験者を除く）（登録前の1週間以内）
• -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌である必要があります。または、23週間（30日とニボルマブが半減期を5回受けるのに必要な時間に加えて、研究の過程で異性愛活動を控える必要があります）。治験薬の最後の投与後; WOCBPは、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です
• -出産の可能性のある女性は、ニボルマブの開始前72時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません
• WOCBP で性的に活発な男性は、年間 1% 未満の失敗率で避妊法を使用する必要があります。ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または外科的に無菌である）および無精子症の男性は避妊を必要としません
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• イピリムマブまたはニボルマブでグレード 3/4 の免疫関連有害事象 (AE) があり、コルチコステロイドによる 12 週間以上の免疫抑制が必要な患者
• -間質性肺疾患または肺炎の病歴
• 既知のグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ (G6PD) 欠損症の病歴
• 活動性、既知または疑われる自己免疫疾患; -白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症および/または下垂体炎、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態がある場合、被験者は登録が許可されます
• -コルチコステロイド（> 8 mgの毎日のプレドニゾン同等物）または治験薬投与の14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療が必要です。吸入または局所ステロイドおよび副腎補充量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます
• -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの陽性検査の既知の病歴
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査で陽性となった既知の病歴;併用抗レトロウイルス療法を受けている HIV 陽性患者は、ダブラフェニブおよびトラメチニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます
• 研究薬物成分（ニボルマブ、ダブラフェニブ、またはトラメチニブ）または同様の化学的または生物学的組成の薬物に対するアレルギーまたは薬物有害反応の病歴;モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の既往歴のある患者も除外する必要があります
• -研究に参加する前の2週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者
• -制御されていない併発疾患（IV抗生物質治療が必要）には、進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況が含まれますが、これらに限定されません
• 妊娠中および/または授乳中の女性はこの研究から除外されます。ニボルマブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する未知の潜在的なリスクがあるため、母親がニボルマブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります