Nivolumab s trametinibem a dabrafenibem nebo enkorafenibem a binimetinibem v léčbě pacientů s mutovaným metastatickým nebo neresekovatelným melanomem stadia III-IV BRAF

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený metastazující melanom (stadium IV) nebo neresekovatelné stadium III, které progredovaly během nebo po předchozí léčbě zaměřené na PD-1; způsobilí jsou pouze pacienti s mutovaným melanomem BRAF V600; prosím vezměte na vědomí, že pacienti s mozkovými metastázami nemusí mít předchozí PD-1
• Předchozí terapie metastatického melanomu jsou povoleny, včetně chemo-, cytokinové, imuno-, biologické a vakcínové terapie, pokud nezahrnovaly BRAFi, MEKi; pacienti, kteří progredovali během nebo po léčbě anti-PD-1 v adjuvantní léčbě, jsou také povoleni; předchozí léčba ipilimumabem a/nebo PD-1 bude povolena s vymývacím obdobím 2 týdnů a pokud všechny autoimunitní nežádoucí příhody vymizí na stupeň 1 (kromě endokrinních abnormalit, které vyžadují nepřetržitou náhradu)
• Důkaz hodnotitelného onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Pacienti s metastázami melanomu v mozku jsou povoleni bez ohledu na předchozí expozici PD-1. Subjekty s metastázami v mozku jsou způsobilé, pokud:

  • Metastázy byly léčeny a po dobu 2 týdnů po ukončení léčby a do 14 dnů od podání první dávky nivolumabu neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI); nebo
  • Pokud jsou neléčené, ale asymptomatické; nebo
  • Pokud jsou neléčené a symptomatické, ale symptomy jsou kontrolovány stabilními nebo klesajícími dávkami steroidů po dobu 14 dnů před podáním léku; nebo
  • Pokud mají neléčené leptomeningeální onemocnění (LMD), pokud splňují všechny ostatní požadavky na způsobilost.
  • Poznámka: Pacienti jsou vyloučeni, pokud potřebují vysoké dávky systémových kortikosteroidů (> 8 mg ekvivalent dexametazonu) ke kontrole příznaků centrálního nervového systému (CNS).
• Bílé krvinky (WBC) >= 2000 /ul (do jednoho týdne před registrací)
• Neutrofily >= 1500 /ul (do jednoho týdne před registrací)
• Krevní destičky >= 100 x 10^3 /ul (do jednoho týdne před registrací)
• Hemoglobin > 9,0 g/dl (do jednoho týdne před registrací)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce) (do jednoho týdne před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x ULN (do jednoho týdne před registrací)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) (do jednoho týdne před registrací)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět polovičních životy) po poslední dávce hodnoceného léku; WOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením léčby nivolumabem
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně; muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; ženy, které nejsou v plodném věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní) a muži s azoospermií nepotřebují antikoncepci
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří měli imunitně podmíněné nežádoucí účinky (AE) stupně 3/4 na ipilimumabu nebo nivolumabu, které vyžadovaly více než 12 týdnů imunosuprese pomocí kortikosteroidů
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Historie známého deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění; subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu a/nebo hypofyzitidu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče
• Vyžadovat systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 8 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvin jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Známá anamnéza pozitivního testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C svědčící o akutní nebo chronické infekci
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS); HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s dabrafenibem a trametinibem; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Anamnéza alergie nebo nežádoucí reakce na složky studovaného léku (nivolumab, dabrafenib nebo trametinib) nebo léky podobného chemického nebo biologického složení; pacienti s anamnézou těžké hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku by měli být také vyloučeni
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Nekontrolované interkurentní onemocnění (vyžadující IV antibiotickou léčbu), včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné a/nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem, dabrafenibem a trametinibem, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem, dabrafenibem a trametinibem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii