Nivolumabi trametinibin ja dabrafenibin kanssa tai encorafenibi ja binimetinibi hoidettaessa potilaita, joilla on BRAF-mutatoitunut metastaattinen tai ei-leikkausvaiheen III-IV melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu metastaattinen melanooma (vaihe IV) tai ei-leikkausvaihe III, jotka ovat edenneet aikaisemman PD-1-ohjatun hoidon aikana tai sen jälkeen; vain potilaat, joilla on BRAF V600 -mutatoitunut melanooma, ovat kelvollisia; Huomaa, että potilailla, joilla on aivometastaaseja, ei vaadita aikaisempaa PD-1:tä
• Metastaattisen melanooman aikaisemmat hoidot ovat sallittuja, mukaan lukien kemo-, sytokiini-, immuno-, biologinen ja rokotehoito, kunhan ne eivät sisältäneet BRAFi:ta, MEKi:tä; potilaat, jotka ovat edenneet anti-PD-1-hoidon aikana tai sen jälkeen, ovat myös sallittuja adjuvanttihoidossa; aiempi ipilimumabi- ja/tai PD-1-ohjattu hoito sallitaan 2 viikon huuhtoutumisjaksolla ja jos kaikki autoimmuunihaittatapahtumat ovat hävinneet asteeseen 1 (paitsi hormonaaliset poikkeavuudet, jotka vaativat jatkuvaa korvaamista)
• Todiste arvioitavasta sairaudesta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1

• Potilaat, joilla on melanoomametastaaseja aivoissa, ovat sallittuja aiemmasta PD-1-altistumisesta huolimatta. Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos:

  • Metastaasseja on hoidettu, eikä magneettikuvaus (MRI) ole osoittanut etenemistä 2 viikkoon hoidon päättymisen jälkeen ja 14 päivän kuluessa ensimmäisestä nivolumabiannoksesta. tai
  • jos ne ovat hoitamattomia mutta oireettomia; tai
  • Jos ne ovat hoitamattomia ja oireellisia, mutta oireet saadaan hallintaan vakailla tai pienentyvällä steroidiannoksilla 14 päivän ajan ennen lääkkeen antamista; tai
  • Jos heillä on hoitamaton leptomeningeaalinen sairaus (LMD), kunhan he täyttävät kaikki muut kelpoisuusvaatimukset.
  • Huomautus: Potilaat jätetään pois, jos he tarvitsevat suuria annoksia systeemisiä kortikosteroideja (> 8 mg ekvivalenttia deksametasonia) keskushermoston (CNS) oireiden hallintaan.
• Valkosolut (WBC) >= 2000 /uL (viikon sisällä ennen rekisteröintiä)
• Neutrofiilit >= 1500 /uL (yhden viikon sisällä ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleet >= 100 x 10^3 /uL (yhden viikon sisällä ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini > 9,0 g/dl (viikko ennen rekisteröintiä)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 40 ml/min (jos käytetään Cockcroft-Gault-kaavaa) (yhden viikon sisällä ennen rekisteröintiä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3 x ULN (yhden viikon sisällä ennen rekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl) (yhden viikon sisällä ennen rekisteröintiä)
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on oltava valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättäytymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliskon läpikäymiseen). ihmishenkiä) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; WOCBP ovat ne, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli 1 vuoteen
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen nivolumabihoidon aloittamista
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa; miehiä, jotka saavat nivolumabia ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen; naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit) ja atsoospermiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla oli ipilimumabin tai nivolumabin 3/4-asteen immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia (AE), jotka vaativat yli 12 viikon immuunisuppression kortikosteroideilla
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
• Aiemmin tunnettu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos
• Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus; Tutkittavat voivat ilmoittautua mukaan, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta ja/tai hypofysiitti, joka johtuu autoimmuunisairaudesta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa tai sairaus, jonka ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta
• vaativat systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 8 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta; inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa
• Tiedossa oleva positiivinen testi hepatiitti B -viruksen tai hepatiitti C -viruksen varalta, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) suhteen; HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska dabrafenibin ja trametinibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa
• Aiempi allergia tai haittavaikutus tutkimuslääkkeen aineosille (nivolumabi, dabrafenibi tai trametinibi) tai kemiallisesti tai biologisesti koostumukseltaan samankaltaisille lääkkeille; Potilaat, joilla on ollut vaikea yliherkkyysreaktio jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle, tulee myös sulkea pois
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä (nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä 6 viikkoa) ennen tutkimukseen tuloa tai jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittavaikutuksista
• Hallitsematon rinnakkaissairaus (vaatii IV antibioottihoidon), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; koska äidin nivolumabilla, dabrafenibillä ja trametinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan nivolumabilla, dabrafenibillä ja trametinibillä. nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita