Nivolumab con trametinib e dabrafenib, o encorafenib e binimetinib nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio III-IV metastatico o non resecabile con mutazione BRAF

Criterio di inclusione:

• Melanoma metastatico confermato istologicamente (stadio IV) o stadio III non resecabile che è progredito durante o dopo aver ricevuto una precedente terapia diretta contro PD-1; sono ammissibili solo i pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600; si prega di notare che i pazienti con metastasi cerebrali non devono avere una precedente PD-1
• Sono consentite terapie precedenti per il melanoma metastatico, inclusa la chemioterapia, le citochine, l'immuno, la terapia biologica e la vaccinazione, purché non includano BRAFi, MEKi; sono ammessi anche i pazienti che hanno avuto progressione durante o dopo aver ricevuto terapia anti-PD-1 nel setting adiuvante; sarà consentita una precedente terapia diretta con ipilimumab e/o PD-1 con un periodo di sospensione di 2 settimane e se tutti gli eventi avversi autoimmuni si sono risolti al grado 1 (ad eccezione delle anomalie endocrine che richiedono una sostituzione continua)
• Evidenza di malattia valutabile
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

• I pazienti con metastasi cerebrali da melanoma sono ammessi indipendentemente dalla precedente esposizione a PD-1. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se:

  • Le metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per 2 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 14 giorni dalla prima dose di somministrazione di nivolumab; O
  • Se non sono trattati ma asintomatici; O
  • Se non sono trattati e sintomatici ma i sintomi sono controllati con dosi stabili o decrescenti di steroidi per 14 giorni prima della somministrazione del farmaco; O
  • Se hanno una malattia leptomeningea (LMD) non trattata, purché soddisfino tutti gli altri requisiti di ammissibilità.
  • Nota: i pazienti sono esclusi se richiedono alte dosi di corticosteroidi sistemici (> 8 mg equivalenti di desametasone) per controllare i sintomi del sistema nervoso centrale (SNC).
• Globuli bianchi (WBC) >= 2000 /uL (entro una settimana prima della registrazione)
• Neutrofili >= 1500 /uL (entro una settimana prima della registrazione)
• Piastrine >= 100 x 10^3 /uL (entro una settimana prima della registrazione)
• Emoglobina > 9,0 g/dL (entro una settimana prima della registrazione)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault) (entro una settimana prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 x ULN (entro una settimana prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL) (entro una settimana prima della registrazione)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab sia sottoposto a cinque vite umane) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale; I WOCBP sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per> 1 anno
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio di nivolumab
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno; gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale; le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili) e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con eventi avversi immuno-correlati (AE) di grado 3/4 trattati con ipilimumab o nivolumab che hanno richiesto più di 12 settimane di immunosoppressione con corticosteroidi
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Storia di deficit noto di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta; i soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo e/o ipofisite dovuta a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• Richiedere un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 8 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenali sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Storia nota di un test positivo per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indica un'infezione acuta o cronica
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS); I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con dabrafenib e trametinib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Storia di allergia o reazione avversa al farmaco ai componenti del farmaco in studio (nivolumab, dabrafenib o trametinib) o farmaci di composizione chimica o biologica simile; devono essere esclusi anche i pazienti con anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Malattie intercorrenti non controllate (che richiedono un trattamento antibiotico EV) inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza e/o in allattamento sono escluse da questo studio; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, dabrafenib e trametinib, l'allattamento deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab, dabrafenib e trametinib; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio