Nivolumabe com trametinibe e dabrafenibe, ou encorafenibe e binimetinibe no tratamento de pacientes com melanoma de estágio III-IV irressecável ou metastático com mutação BRAF

Critério de inclusão:

• Melanoma metastático confirmado histologicamente (estágio IV) ou estágio III irressecável que progrediu durante ou após o recebimento de terapia anterior dirigida ao PD-1; apenas pacientes com melanoma com mutação BRAF V600 são elegíveis; observe que os pacientes com metástase cerebral não precisam ter PD-1 anterior
• Terapias prévias para melanoma metastático são permitidas, incluindo quimioterapia, citocina, imunoterapia, biológica e vacinal, desde que não incluam BRAFi, MEKi; pacientes que progrediram durante ou após receber terapia anti-PD-1 no cenário adjuvante também são permitidos; a terapia prévia com ipilimumabe e/ou PD-1 será permitida com um período de washout de 2 semanas e se todos os eventos adversos autoimunes forem resolvidos para grau 1 (exceto anormalidades endócrinas que requerem substituição contínua)
• Evidência de doença avaliável
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Pacientes com metástases cerebrais de melanoma são permitidos independentemente da exposição anterior ao PD-1. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se:

  • As metástases foram tratadas e não há evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por 2 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 14 dias após a administração da primeira dose de nivolumab; ou
  • Se não forem tratados, mas assintomáticos; ou
  • Se eles não forem tratados e forem sintomáticos, mas os sintomas forem controlados com doses estáveis ​​ou decrescentes de esteróides por 14 dias antes da administração do medicamento; ou
  • Se tiverem doença leptomeníngea (LMD) não tratada, desde que cumpram todos os outros requisitos de elegibilidade.
  • Nota: Os pacientes são excluídos se necessitarem de altas doses de corticosteroides sistêmicos (> 8 mg equivalentes de dexametasona) para controlar os sintomas do sistema nervoso central (SNC).
• Glóbulos brancos (WBC) >= 2000 /uL (dentro de uma semana antes do registro)
• Neutrófilos >= 1500 /uL (dentro de uma semana antes do registro)
• Plaquetas >= 100 x 10^3 /uL (dentro de uma semana antes do registro)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (até uma semana antes do registro)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault) (dentro de uma semana antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN (dentro de uma semana antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) (dentro de uma semana antes do registro)
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias- vidas) após a última dose do medicamento experimental; WOCBP são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina até 72 horas antes do início do nivolumab
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano; homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental; mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) e homens azoospérmicos não requerem contracepção
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (EAs) de grau 3/4 com ipilimumabe ou nivolumabe que exigiram mais de 12 semanas de supressão imunológica com corticosteroides
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• História de deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita; os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual e/ou hipofisite devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
• Requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 8 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• História conhecida de teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com dabrafenibe e trametinibe; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• História de alergia ou reação adversa aos medicamentos em estudo (nivolumab, dabrafenib ou trametinib) ou medicamentos de composição química ou biológica semelhante; pacientes com história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal também devem ser excluídos
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Doença intercorrente não controlada (requer tratamento com antibiótico IV), incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas e/ou lactantes são excluídas deste estudo; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab, dabrafenib e trametinib, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab, dabrafenib e trametinib; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo