Nivolumab mit Trametinib und Dabrafenib oder Encorafenib und Binimetinib bei der Behandlung von Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom im Stadium III-IV

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes metastasierendes Melanom (Stadium IV) oder inoperables Stadium III, das während oder nach vorheriger PD-1-gerichteter Therapie fortgeschritten ist; nur Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom sind förderfähig; Bitte beachten Sie, dass Patienten mit Hirnmetastasen keine vorherige PD-1 haben müssen
• Vorherige Therapien für metastasierendes Melanom sind erlaubt, einschließlich Chemo-, Zytokin-, Immun-, biologische und Impfstofftherapie, solange sie nicht BRAFi, MEKi beinhalteten; Patienten, die während oder nach der Behandlung mit Anti-PD-1 im adjuvanten Setting Fortschritte gemacht haben, sind ebenfalls erlaubt; Eine vorherige Ipilimumab- und/oder PD-1-gerichtete Therapie ist mit einer Auswaschphase von 2 Wochen zulässig und wenn alle unerwünschten Autoimmunereignisse auf Grad 1 abgeklungen sind (außer endokrine Anomalien, die einen kontinuierlichen Ersatz erfordern).
• Nachweis einer auswertbaren Erkrankung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

• Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen sind unabhängig von einer früheren PD-1-Exposition zugelassen. Patienten mit Hirnmetastasen sind förderfähig, wenn:

  • Metastasen wurden behandelt und es gibt keine Magnetresonanztomographie (MRT)-Hinweise auf eine Progression für 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von Nivolumab; oder
  • Wenn sie unbehandelt, aber asymptomatisch sind; oder
  • Wenn sie unbehandelt und symptomatisch sind, aber die Symptome mit stabilen oder abnehmenden Dosen von Steroiden für 14 Tage vor der Arzneimittelverabreichung kontrolliert werden; oder
  • Wenn sie an einer unbehandelten leptomeningealen Krankheit (LMD) leiden, sofern sie alle anderen Zulassungsvoraussetzungen erfüllen.
  • Hinweis: Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie hohe Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 8 mg Äquivalent von Dexamethason) benötigen, um die Symptome des Zentralnervensystems (ZNS) zu kontrollieren.
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2000 /uL (innerhalb einer Woche vor der Registrierung)
• Neutrophile >= 1500 /uL (innerhalb einer Woche vor der Registrierung)
• Thrombozyten >= 100 x 10^3 /uL (innerhalb einer Woche vor der Registrierung)
• Hämoglobin > 9,0 g/dL (innerhalb einer Woche vor Registrierung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) (innerhalb einer Woche vor der Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN (innerhalb einer Woche vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können) (innerhalb einer Woche vor der Registrierung)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie über 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die für Nivolumab erforderlich ist, um fünf halb- lebt) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats; WOCBP sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden; Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten; Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) und azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (AEs) Grad 3/4 unter Ipilimumab oder Nivolumab, die eine mehr als 12-wöchige Immunsuppression mit Kortikosteroiden erforderten
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Vorgeschichte eines bekannten Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangels
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung; Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose und/oder Hypophysitis aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 8 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS); HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Dabrafenib und Trametinib nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Vorgeschichte von Allergien oder Nebenwirkungen auf die Studienmedikamentkomponenten (Nivolumab, Dabrafenib oder Trametinib) oder Medikamente mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung; Patienten mit einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte sollten ebenfalls ausgeschlossen werden
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung (die eine IV-Antibiotikabehandlung erfordert), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere und/oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab, Dabrafenib und Trametinib besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab, Dabrafenib und Trametinib behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten