Nivolumab med trametinib och dabrafenib, eller encorafenib och binimetinib vid behandling av patienter med BRAF-muterat metastaserande eller icke-opererbart melanom i stadium III-IV

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat metastaserande melanom (stadium IV) eller icke-opererbart stadium III som har fortskridit på eller efter att ha mottagit tidigare PD-1-riktad terapi; endast patienter med BRAF V600 muterat melanom är berättigade; Observera att patienter med hjärnmetastaser inte behöver ha tidigare PD-1
• Tidigare terapier för metastaserande melanom är tillåtna, inklusive kemo-, cytokin-, immuno-, biologisk- och vaccinterapi, så länge de inte inkluderade BRAFi, MEKi; patienter som har utvecklats på eller efter att ha mottagit anti-PD-1-behandling i adjuvant miljö är också tillåtna; tidigare ipilimumab- och/eller PD-1-inriktad terapi kommer att tillåtas med en uttvättningsperiod på 2 veckor och om alla autoimmuna biverkningar har försvunnit till grad 1 (förutom endokrina abnormiteter som kräver kontinuerlig ersättning)
• Bevis på utvärderbar sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1

• Patienter med melanom hjärnmetastaser är tillåtna oavsett tidigare exponering för PD-1. Försökspersoner med hjärnmetastaser är berättigade om:

  • Metastaser har behandlats och det finns inga tecken på magnetisk resonanstomografi (MRT) på progression under 2 veckor efter avslutad behandling och inom 14 dagar efter den första dosen av nivolumab. eller
  • Om de är obehandlade men asymtomatiska; eller
  • Om de är obehandlade och symtomatiska men symtomen kontrolleras med stabila eller minskande doser av steroider i 14 dagar före läkemedelsadministrering; eller
  • Om de har obehandlad leptomeningeal sjukdom (LMD) så länge de uppfyller alla andra behörighetskrav.
  • Obs: Patienter utesluts om de behöver höga doser av systemiska kortikosteroider (> 8 mg ekvivalent dexametason) för att kontrollera symtom i centrala nervsystemet (CNS).
• Vita blodkroppar (WBC) >= 2000 /uL (inom en vecka före registrering)
• Neutrofiler >= 1500 /uL (inom en vecka före registrering)
• Trombocyter >= 100 x 10^3 /uL (inom en vecka före registrering)
• Hemoglobin > 9,0 g/dL (inom en vecka före registrering)
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln) (inom en vecka före registrering)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x ULN (inom en vecka före registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL) (inom en vecka före registrering)
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste vara villiga att använda två preventivmetoder eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halv- liv) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet; WOCBP är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före start av nivolumab
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda vilken preventivmetod som helst med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år; män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten; kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) och azoosperma män behöver inte preventivmedel
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som hade grad 3/4 immunrelaterade biverkningar (AE) på ipilimumab eller nivolumab som krävde mer än 12 veckors immunsuppression med kortikosteroider
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Historik med känd glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist
• Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom; försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos och/eller hypofysit på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger
• Kräv systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 8 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Känd historia av ett positivt test för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS); HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med dabrafenib och trametinib; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Historik med allergi eller biverkning av läkemedelskomponenterna (nivolumab, dabrafenib eller trametinib) eller läkemedel med liknande kemisk eller biologisk sammansättning; Patienter med en historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp bör också uteslutas
• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Okontrollerad interkurrent sjukdom (kräver IV-antibiotisk behandling) inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida och/eller ammande kvinnor är exkluderade från denna studie; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med nivolumab, dabrafenib och trametinib, bör amningen avbrytas om modern behandlas med nivolumab, dabrafenib och trametinib; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie