Nivolumab 联合 Trametinib 和 Dabrafenib，或 Encorafenib 和 Binimetinib 治疗 BRAF 突变的转移性或不可切除的 III-IV 期黑色素瘤患者

纳入标准：

• 组织学证实的转移性黑色素瘤（IV 期）或不可切除的 III 期，在接受先前的 PD-1 定向治疗时或之后进展；只有患有 BRAF V600 突变黑色素瘤的患者才有资格；请注意，脑转移患者不需要既往有 PD-1
• 转移性黑色素瘤的先前疗法是允许的，包括化学疗法、细胞因子疗法、免疫疗法、生物疗法和疫苗疗法，只要它们不包括 BRAFi、MEKi；也允许在辅助环境中接受抗 PD-1 治疗期间或之后进展的患者；如果所有自身免疫不良事件都已解决为 1 级（需要连续更换的内分泌异常除外），则允许先前的易普利姆玛和/或 PD-1 定向治疗，清洗期为 2 周
• 可评估疾病的证据
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1

• 无论先前是否暴露于 PD-1，都允许患有黑色素瘤脑转移的患者。 患有脑转移的受试者符合条件，如果：

  • 转移灶已经过治疗，并且在治疗完成后 2 周内和纳武利尤单抗首次给药后 14 天内没有磁共振成像 (MRI) 进展证据；或者
  • 如果他们未经治疗但没有症状；或者
  • 如果他们未经治疗且有症状，但在给药前 14 天通过稳定或减少剂量的类固醇控制症状；或者
  • 如果他们患有未经治疗的软脑膜病 (LMD)，只要他们满足所有其他资格要求。
  • 注意：如果患者需要高剂量的全身性皮质类固醇（> 8 mg 相当于地塞米松）来控制中枢神经系统 (CNS) 症状，则患者被排除在外。
• 白细胞（WBC）>=2000/uL（注册前一周内）
• 中性粒细胞 >= 1500 /uL（注册前一周内）
• 血小板 >= 100 x 10^3 /uL（注册前一周内）
• 血红蛋白 > 9.0 g/dL（注册前一周内）
• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) >= 40 mL/min（如果使用 Cockcroft-Gault 公式）（注册前一周内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 3 x ULN（注册前一周内）
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）（注册前一周内）
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中戒除异性性行为，直至 23 周（30 天加上 nivolumab 接受五个半-生命）最后一剂研究药物后； WOCBP 是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的人
• 有生育能力的女性必须在 nivolumab 开始前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性
• 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法；接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 31 周；没有生育能力的女性（即绝经后或手术不育）和无精子症男性不需要避孕
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 易普利姆玛或纳武单抗发生 3/4 级免疫相关不良事件 (AE) 且需要皮质类固醇激素免疫抑制超过 12 周的患者
• 间质性肺病或肺炎病史
• 已知葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏病史
• 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病；如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、残余甲状腺功能减退症和/或垂体炎，则允许受试者参加
• 需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 8 毫克每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量
• 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒检测呈阳性的已知病史，表明存在急性或慢性感染
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)；接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格，因为可能与达拉非尼和曲美替尼发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 对研究药物成分（nivolumab、dabrafenib 或 trametinib）或具有类似化学或生物成分的药物过敏或药物不良反应史；对任何单克隆抗体有严重超敏反应史的患者也应排除在外
• 在进入研究前 2 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化学疗法或放射疗法的患者，或因 4 周前服用药物而未从不良事件中恢复的患者
• 不受控制的并发疾病（需要静脉注射抗生素治疗），包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇和/或哺乳期妇女被排除在本研究之外；由于母亲接受纳武单抗、达拉非尼和曲美替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受纳武单抗、达拉非尼和曲美替尼治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物