Nivolumab con trametinib y dabrafenib, o encorafenib y binimetinib en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III-IV metastásico o no resecable con mutación BRAF

Criterios de inclusión:

• Melanoma metastásico histológicamente confirmado (etapa IV) o etapa III irresecable que ha progresado durante o después de recibir una terapia previa dirigida a PD-1; solo los pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 son elegibles; tenga en cuenta que los pacientes con metástasis cerebrales no necesitan tener PD-1 previo
• Se permiten terapias previas para el melanoma metastásico, incluidas la quimioterapia, la citocina, la inmunoterapia, la terapia biológica y la vacuna, siempre que no incluyan BRAFi, MEKi; también se permiten pacientes que han progresado durante o después de recibir terapia anti-PD-1 en el entorno adyuvante; se permitirá la terapia previa con ipilimumab y/o PD-1 con un período de lavado de 2 semanas y si todos los eventos adversos autoinmunes se han resuelto a grado 1 (excepto anomalías endocrinas que requieren reemplazo continuo)
• Evidencia de enfermedad evaluable
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

• Se permiten pacientes con metástasis cerebrales de melanoma independientemente de la exposición previa a PD-1. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si:

  • Las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por resonancia magnética nuclear (RMN) durante 2 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 14 días posteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab; o
  • Si no reciben tratamiento pero son asintomáticos; o
  • Si no reciben tratamiento y son sintomáticos, pero los síntomas se controlan con dosis estables o decrecientes de esteroides durante 14 días antes de la administración del fármaco; o
  • Si tienen enfermedad leptomeníngea (LMD) no tratada, siempre y cuando cumplan con todos los demás requisitos de elegibilidad.
  • Nota: Los pacientes están excluidos si requieren altas dosis de corticosteroides sistémicos (> 8 mg equivalentes a dexametasona) para controlar los síntomas del sistema nervioso central (SNC).
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000 /uL (dentro de una semana antes del registro)
• Neutrófilos >= 1500 /uL (dentro de una semana antes del registro)
• Plaquetas >= 100 x 10^3 /uL (dentro de una semana antes del registro)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (dentro de una semana antes del registro)
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 40 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault) (dentro de una semana antes del registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x ULN (dentro de una semana antes del registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) (dentro de una semana antes del registro)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que nivolumab se someta a cinco vidas) después de la última dosis del fármaco en investigación; WOCBP son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de nivolumab
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año; a los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación; las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que tuvieron eventos adversos (AA) relacionados con el sistema inmunitario de grado 3/4 con ipilimumab o nivolumab que requirieron más de 12 semanas de supresión inmunitaria con corticosteroides
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Antecedentes de deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada; los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual y/o hipofisitis debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo
• Requerir tratamiento sistémico con corticosteroides (> 8 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes conocidos de una prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indica una infección aguda o crónica
• Antecedentes conocidos de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido; Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con dabrafenib y trametinib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Antecedentes de alergia o reacción adversa al medicamento a los componentes del medicamento del estudio (nivolumab, dabrafenib o trametinib) o medicamentos de composición química o biológica similar; También deben excluirse los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Enfermedad intercurrente no controlada (que requiere tratamiento con antibióticos intravenosos) que incluye, entre otros, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas y/o lactantes están excluidas de este estudio; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab, dabrafenib y trametinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab, dabrafenib y trametinib; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio