Niwolumab z trametynibem i dabrafenibem lub enkorafenibem i binimetynibem w leczeniu pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III-IV z mutacją BRAF

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie czerniak z przerzutami (stadium IV) lub nieoperacyjny stopień III, który uległ progresji w trakcie lub po otrzymaniu wcześniejszej terapii ukierunkowanej na PD-1; kwalifikują się tylko pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF V600; należy pamiętać, że pacjenci z przerzutami do mózgu nie muszą mieć wcześniejszego PD-1
• Dozwolone są wcześniejsze terapie czerniaka przerzutowego, w tym chemioterapia, cytokiny, immunoterapia, biologia i szczepionki, o ile nie obejmowały one BRAFi, MEKi; dopuszczeni są również pacjenci, u których nastąpiła progresja w trakcie lub po terapii anty-PD-1 w ramach leczenia uzupełniającego; uprzednia terapia ipilimumabem i/lub ukierunkowana na PD-1 będzie dozwolona z okresem wypłukiwania wynoszącym 2 tygodnie i jeśli wszystkie autoimmunologiczne zdarzenia niepożądane ustąpią do stopnia 1 (z wyjątkiem zaburzeń endokrynologicznych wymagających ciągłej terapii zastępczej)
• Dowód choroby podlegającej ocenie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

• Pacjenci z przerzutami czerniaka do mózgu są dopuszczani niezależnie od wcześniejszej ekspozycji na PD-1. Osoby z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli:

  • Przerzuty zostały wyleczone i nie ma dowodów na progresję w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia iw ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki niwolumabu; Lub
  • Jeśli są nieleczone, ale bezobjawowe; Lub
  • Jeśli są nieleczone i wykazują objawy, ale objawy są kontrolowane przez stałe lub zmniejszające się dawki steroidów przez 14 dni przed podaniem leku; Lub
  • Jeśli mają nieleczoną chorobę opon mózgowo-rdzeniowych (LMD), o ile spełniają wszystkie inne wymagania kwalifikacyjne.
  • Uwaga: Pacjenci są wykluczeni, jeśli wymagają dużych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 8 mg równoważnych deksametazonu) w celu kontrolowania objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Białe krwinki (WBC) >= 2000 /uL (w ciągu tygodnia przed rejestracją)
• Neutrofile >= 1500 /uL (w ciągu tygodnia przed rejestracją)
• Płytki >= 100 x 10^3 /uL (w ciągu tygodnia przed rejestracją)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (w ciągu tygodnia przed rejestracją)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 40 ml/min (w przypadku zastosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta) (w ciągu jednego tygodnia przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN (w ciągu jednego tygodnia przed rejestracją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl) (w ciągu jednego tygodnia przed rejestracją)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do przejścia niwolumabu przez pięć pół żyje) po ostatniej dawce badanego leku; WOCBP to kobiety, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie; mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (AE) stopnia 3./4. podczas stosowania ipilimumabu lub niwolumabu, które wymagały ponad 12-tygodniowej supresji immunologicznej za pomocą kortykosteroidów
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Historia znanego niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
• Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna; osoby mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy i/lub zapalenie przysadki spowodowane chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• wymagać ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 8 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Znana historia pozytywnego testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazującego na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS); Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z dabrafenibem i trametynibem; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Historia alergii lub działań niepożądanych na składniki badanego leku (niwolumab, dabrafenib lub trametynib) lub leki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym; należy również wykluczyć pacjentów z ciężką reakcją nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne w wywiadzie
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Niekontrolowana współistniejąca choroba (wymagająca dożylnego leczenia antybiotykami), w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki niwolumabem, dabrafenibem i trametynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem, dabrafenibem i trametynibem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu